1、帕金森病的诊断及治疗,河北医科大学第三医院神经内科刘俊艳,PD的概述,帕金森氏症综合症（Parkinsonism）指以震颤、肌强直、运动迟缓为特征的疾病综合症。帕金森氏病(Idiopathic Parkinson Disease)又名震颤麻痹（Paralysis agitans, shaking palsy）是最常见的帕金森氏综合症。1817年 James Parkinson 首先描述而得名，病因未明故又称原发性PD。主要临床特征：缓慢进行性病程、静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍症状。发病率与年龄有关：500/10万（50岁）1000/10万（60岁）,19 July 2019,PL
2、EASE INSERT Presentation title,3,早期经治疗的PD（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出现运动症状,临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害,晚期PD运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍,非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调,PD患者主诉和体征,无力头晕医生关注问题：是否存在肌力减损？有无单肢性、偏侧性、横惯性瘫痪特征？头晕的特点、程度和时程,PD患者体征,医生应关注的体征：面具脸步态、姿势异常反应迟钝不对称性肌张力增高、肌强直、震颤不存在
3、感觉、肌力异常，肌力V级、无锥体束征；,PD的临床特征,缓慢进展性病程；运动迟缓肌强直姿势反射障碍静止性震颤等运动症状，多呈不对称性，对左旋多巴反应好。,帕金森氏综合症的鉴别诊断,继发性帕金森氏病：药源性帕金森氏综合症：酚噻嗪类、利血平、氟桂嗪、脑益嗪等药物可诱发. 鉴别要点:用药史、症状对称、停药后症状缓解血管源性帕金森氏综合症：最常见的步态异常：步距宽、小碎步、假性球麻痹以及锥体束征等定位体征，结合病史、影像可诊断。对左旋多巴疗效差。,帕金森氏综合症的鉴别诊断,中毒性帕金森氏综合症：Co2、Co、锰等重金属中毒；肝硬化性帕金森氏综合症：BG区对称性短T1长T2信号；脑积水伴发帕金森氏综合症
4、：常伴小便失禁、认知功能障碍，影像学可鉴别；,伴发帕金森氏综合症的其他神经变性病,路易体痴呆：特征是痴呆、视幻觉、帕金森氏病为主的锥体外系症状进行性核上性麻痹：眼球活动异常、共济失调、额叶性痴呆、假球及锥体束征。对多巴胺反应差；多系统萎缩：皮质基底节变性肝豆状核变性亨廷顿氏病：强直、少动、家族史、痴呆。,PD的临床诊断标准(英国Gibb&Lees，1988),步骤1 PD的诊断运动迟缓:随意运动发动缓慢、重复动作运动速度、幅度下降。至少有下列症状肌强直4-6Hz的静止性震颤姿势不稳（排除视觉、前庭、小脑、本体觉障碍）步骤2 排除继发帕金森氏病,PD的诊断标准,步骤3 PD诊断标准单侧起病静止性
5、震颤进行性病程症状持续不对称，起病一侧较重多左旋多巴反应好左旋多巴可诱导严重的舞蹈症左旋多巴疗效持续5年以上临床病程10年以上,PD的临床诊断标准（Calne DB,1992）,临床确诊符合临床可能条件抗PD药物有确切疗效临床可能 有下述2项表现非对称性静止性震颤非对称性肌强直非对称性运动迟缓,临床可疑 有下述表现之一非对称性静止性震颤非对称性肌强直非对称性运动迟缓排除标准,PD的临床诊断标准（Calne DB,1992）,排除标准导致PDS的药物暴露史：神经安定剂、部分止吐剂、利血平、西比灵、丁苯那嗪等小脑体征锥体束征除轻度眼球上视受限外的眼球活动异常严重的自主神经功能障碍早期出现的中、重度
6、步态不稳和痴呆脑炎、反复头部外伤（拳击）2个以上家族成员PD家族史严重皮质下脑病、脑积水、头颅MRI与PDS有关的病灶,治疗早期PD的常用药物,1. Olanow et al. Neurology. 2001;56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制剂如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴,高草香酸,PD的药物治疗,抗胆碱能药物：震颤、强直有效，对运动迟缓无效；金刚烷胺：促进DA在神经末梢的合成、释放，抗胆碱能及抗谷氨酸（NMDA）受体作用；多巴替代治疗多巴胺受体激动剂单胺氧化酶抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,多巴胺受体
7、激动剂种类,溴隐亭：麦角类D2受体激动剂（D1受体轻度拮抗），半衰期3h，开始0.625mg晨服，+0.625mg/3-5d。硫丙麦角林：D1、D2均有激动作用，作用较溴隐亭强、持时长、0.025mg开始，有效剂量0.375-1.5mg。麦角亿安：用于”开关现象者“。作用较溴隐亭强10-20倍，水溶性，静脉或皮下注射泵 起始剂量：0.05-0.1mg/d,有效剂量2.4-4.8mg/d克瑞帕：麦角类DA受体激动剂，半衰期12h,开始2.5mg/d，用量30-50mg/d,分三次口服；,多巴胺受体激动剂种类,卡麦角林：新型D2受体激动剂，半衰期70h.泰舒达：非麦角类DA受体激动剂：对震颤、强直
8、、少动均有作用，疗效不及溴隐亭和硫丙麦角林。罗匹尼罗：非麦角类D2受体激动剂，较溴隐亭强，6mg/d。普拉克索：非麦角类DA受体激动剂，可改善晚期患者的”关期“状态，对PD伴发抑郁等精神障碍有效。有效剂量1.5-3.5mg/d,三周左右起效。阿扑吗啡：非麦角类DA1、2受体激动剂，显著减少”关期“状态，0.5mg-2mg/次，可多次应用，作用时间1h。罗替戈汀：非麦角类D2受体激动剂，桂树胶贴剂,抑郁是影响PD患者生活质量最重要的因素,Global Parkinsons Disease Survey Steering Committee. Mov Disord 2002;17:60-7.,在一
9、项超过1000人的帕金森病调查中, 抑郁对健康相关生活质量的影响占41%,而疾病的严重程度Hoehn &Yahr分级 的影响仅占17%,41%,17%,19,PD患者抑郁的发病机制,反应性抑郁和内源性抑郁可能并存,但是现有证据表明可能主要是内源性抑郁.1与PD发病相关的生理基础-单胺能通路紊乱PD患者脑部多巴胺严重缺乏PD患者的5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均受到影响,Lieberman A. Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.,中脑边缘系统的多巴胺通路D3受体，参与调控情绪与行为,森福罗可直接改善PD伴发的抑郁,目前诸多研究提示D3受体与抑郁有关【1】普拉克索可通过
10、双路径治疗PD伴发的抑郁【2】,1.Progress in Modern Biomedicine Vol.10 NO.02 JAN.20102. Lancet Neurology, May 2010, Epub,左旋多巴不良反应,周围性：恶心、呕吐、低血压、心律失常中枢性：症状波动、异动征和精神症状症状波动：疗效减退或剂末恶化开关现象：开期常伴异动征，多见于病情严重者，与服药时间、血药浓度无关，处理困难运动障碍：又称异动征，表现似舞蹈症、手足徐动的不自主运动：1)剂峰异动征2)双相异动征：剂初剂末均出现，治疗苦难3）肌张力障碍：表现为足、小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药前，可睡前改服控释剂或清
11、晨服用弥散性美多巴。禁忌症：狭角性青光眼、精神病患者慎用：消化道溃疡,不仅要控制震颤等运动症状更要预防运动并发症的发生,早期帕金森病的治疗,PD治疗指南的指导方向,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355,中国帕金森病治疗指南2009版指出：,晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。,PD的用药策略,原则：长期用药、小剂量开始、缓慢递增、治疗个体化：年龄：年龄越轻、治疗期越长，发生症状波动和异动征的概率高，越要注意远期效果。而老年病人重点
12、放在改善症状症状类型严重程度职业经济承受能力等；,早期PD的治疗(Hoehn-Yahr I-II级),老年前期患者（65岁）、无智能障碍者：DA受体激动剂单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰+VitE复方左旋多巴+COMT抑制剂（儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂）：金刚烷胺或安坦复方左旋多巴：在1、2、4方案治疗效果不佳时用。某些病人出现认知功能障碍或特殊工作需要，需显著改善症状时，复方左旋多巴可首选.,森福罗治疗PD在中国和EFNS指南推荐,中国2009年帕金森病治疗指南第二版,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,
13、65岁）患者：或有认知功能障碍首选复方左旋多巴+DA受体激动剂MAO-B抑制剂COMT抑制剂苯海索：尽可能不用，除非有严重震颤且影响日常生活能力,中期PD的治疗(Hoehn-Yahr III级),早期首选DA激动剂、司来吉兰、金刚烷胺等抗胆碱能药物者，发展至中期症状改善往往不明显+复方左旋多巴早期首选左旋多巴者，加大左旋多巴剂量+DA激动剂、司来吉兰、COMT抑制剂等；,晚期PD治疗的策略,2009版中国帕金森病治疗指南指出： 晚期PD的治疗要关注以下三个方面。,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355,晚期PD的治疗(Hoehn-Yahr IV-V级),主要治疗长期服用左旋多
14、巴和疾病本身导致的症状波动、异动征、精神症状和姿势步态异常；调整方案和剂量，或选择外科手术；症状波动者：增加服药剂量或次数、改用缓释剂型或水溶剂、+DA受体激动剂、+MAO-B抑制剂、COMT抑制剂；剂峰异动征：出现于服药后1-2h,减少复方左旋多巴的单次剂量可缓解症状；,中国PD指南对PD治疗的推荐,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355,异动征的治疗,异动征+症状波动：治疗矛盾，需要看病人对异动征、“关期”症状的耐受情况调整用药；增加服药次数、减少每次剂量、加用DA激动剂、MAO-抑制剂、COMT抑制剂，加药后易加重峰期异动征，需适当减少左旋多巴剂量。普奈洛尔金刚烷胺,功能神经外科治疗适应症,神经核毁损术+DBS：对改善对侧震颤有效，其他症状无效；苍白球毁损术对“关期”震颤、强直有改善 对“开期”异动征也有效。双侧苍白球毁损引起吞咽困难、构音障碍、认知障碍。现已不用，DBS较安全，可双侧使用。适应症确诊PD且评分为2-4级者（中重度症状，“开期”仍可行走者）；左旋多巴有效且有明显的“开、关期”者；有下述明确的致残性运动并发症且药物调整无效者 A、每天关期=3小时 B、无规律的“关期” C、致残性异动征,
