房颤抗凝治疗药物再认识.ppt

1、房颤抗凝治疗药物再认识,江门市五邑中医院心内科 杨 海 玉,房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,房颤是卒中强烈的独立危险因素,P0.001,卒中发生率（）,1/6的卒中归因于房颤,1.5%,23.5%,Framingham 心脏病研究 (N=5,070),房颤并发脑卒中的机制,房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略,抗凝治疗,ESC AF Guidelines EHJ 2010,全球不同地区

2、高危房颤患者接受抗凝治疗情况,引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布,既往有房颤病史，CHADS2 2分者给予OAC的比例,*P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,全球不同地区warfarin使用达标率,引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布,基于三个最近的INR控制情况(%),P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,*,20%,0%,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林使用局限性,需要剂量调整和监测 INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出

3、血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识),简单实用 适合发现真正的高危患者,心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J. 2006 Dec;27(24):3018-26.,CHADS2评分的优点,CHADS2评分适合发现真正的高危患者,ESC

4、 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评分评估卒中风险,卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则为与临床相关的非主要危险因素,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,Less than 15% of patients are CHA2DS2VASc 0-1,CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为01分患者的卒中危险分层,在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.5390.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.6100.671)。,Olesen et al

5、Thromb Haemost. 2012 Jun;107(6):1172-9,CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“真正低危”患者,“真正低危” 年龄65岁的孤立性AF患者 CHA2DS2-VACs = 0分对象 NVAF患者CHADS2 评分0分意义 “真正卒中低危”患者不需抗凝治疗,CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“高危”患者,“高危” CHA2DS2-VACs 2分 对象 NVAF患者CHADS2 评分0-1分意义 NVAF患者CHA2DS2-VACs 2分推荐积极抗凝治疗,18,房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与

6、评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,HAS-BLED出血评分,H 高血压（1分）A 肝功能和肾功能异常（各1分）S 卒中史（1分）B 出血史或者出血倾向（1分）L INR值波动大（1分）E 老年（年龄65岁）（1分）D 药物和酗酒（各1分） 评分为0 2分者属于出血低风险患者 评分3分时提示患者出血风险增高。,ESC AF Guidelines EHJ 2010,ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,抗凝

7、药物发展简史,VKAs时代,NOACs时代,单个抗血小板药物（阿斯匹林） 复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林,VKAs时代,相对危险度下降 95% CI,房颤卒中预防华法林优于阿司匹林,ASA+Warfarin 不良事件增加,2012中国心房颤动抗凝治疗共识,在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷,ESC 2012房颤指南,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,AHA/ACC 2014房颤指南,抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VKAs

8、抗血小板药物与口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者。目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。,抗血小板药物在房颤抗凝意见,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,NOAC时代(DRAW),达比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban ）华 法 林 (warfarin),Nutescu EA, Shapiro NL, Chevalier A, et al. A pharmacologic overview of current and emerging ant

9、icoagulants. Cleve Clin J Med. 2005;72 Suppl 1:S2-S6.,NOAC作用凝血瀑布靶点,达比加群酯（Dabigatran）,商品名: 泰毕全(Pradaxa)机 制: 强效、可逆性、直接抗凝血酶抑制剂(DTI)前体药物需在体内转化为活性达比加群起效快(3小时内达峰),半衰期为12-17小时生物利用率低(6%)，经肾脏排泄率为80%用 法: 110/150mg 口服每日两次固定剂量,无需调整无需常规凝血功能监测INR,利伐沙班（Rivaroxaban）,商品名：拜瑞妥（Xarelto) 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（2-4h达峰值）；半衰期 7

10、-11小时生物利用度高 (60-80%)双通道排泄（1/3肾脏排泄；2/3 肝脏代谢)用 法: 10/20mg 餐后口服每日一次 ;不受食物影响,无需凝血功能监测INR,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,阿哌沙班（Apixaban）,商品名：艾

11、乐通（ Eliquis ） 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（3h达峰值）；半衰期 9-14小时生物利用度高 (50%)双通道排泄（25%肾脏排泄；75%肠道排泄)用 法: 2.5/5mg 口服每日两次;不受食物影响,无需凝血功能监测INR,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz

12、et al. ISSX 2004,NOACs临床使用优点,PPI降低肠道吸收,空腹药物活性下降,NOACs临床使用注意点,NOAC vs warfarin 三大研究,40,RE-LY: 非劣效性研究,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的: 证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年,AF同时伴有 1 项高危因素无禁忌症*,达比加群110 mg BIDn=6000,华法林1 mg, 3 mg, 5 mg

13、(INR 2.03.0)n=6000,达比加群150 mg BIDn=6000,*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率,主要疗效终点:中风或全身栓塞,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,Dabigatran 110 vs. 华法林,Dabigatran 150 vs. 华法林,非劣效性,p-值,0.001,0.001,优效性,p-值,0.34,0.001,Margin = 1.46,HR (95% CI),warfarin bet

14、ter,Dabigatran better,Connolly et al., NEJM, 2009,达比加群150mg显著降低血管性死亡风险,血管性死亡(100患者-年),n:,289/6015,274/6076,317/6022,达比加群110 mg BID,达比加群150 mg BID,华法林,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.43%,2.28%,2.69%,RR 0.90 (95% CI: 0.771.06),P=0.21 (Sup),RR 0.85 (95% CI: 0.720.99),P=0.04 (Sup),15%,2.5,3.0,Connolly SJ, et al. N

15、Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.,43,主要安全终点：总体出血事件,14.74,16.56,18.37,RR 0.78 (95% CI: 0.730.83),P0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.850.96),P=0.002 (Sup),RRR22%,RRR9%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优

16、效性,150mg BID,MODERN ERA: RE-LYStuart Connolly MD, Michael D. Ezekowitz MD, Salim YusufMD,. Wallentin . Dabigatran versus Wafarin in Patients withAtrial Fibrillation. NEJM 2009, 361.c & NEJM 2010, 363,RE-LY 结 论,与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在预防卒中方面显示出优势达比加群 150mg更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性,主要安全终点：总体出血事件,ROCKETAF 结 论

17、,Rivaroxaban在预防卒中及非中枢栓塞方面优于华发林出血和不良事件发生率与华发林相当，减少颅内出血发生率在具有中至重度卒中风险非瓣膜病房颤患者中，Rivaroxaban优于华发林,ARISTOTLE研究设计,ARISTOTLE研究结果,21% RRR,31% RRR,MODERN ERA: ARISTOTLE,Granger, Alexander, MacMurray . Wallentin .,NEJM 2011,研究提示,阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率降低,NOACs研究特征比较,NOACs研究结果对比,NOACs研究结果对比,Camm

18、 AJ et al. Eur Heart J 2012,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择, 65岁和孤立性房颤患者，包括女性,卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分),0,1,2,评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好,新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群阿哌沙班,维生素 K 拮抗剂,不进行抗栓治疗,口服抗凝药,是,非瓣膜性房颤,瓣膜性房颤,2012 ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分,需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充

19、分的证据表明一种药物显著优于另一种。,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline. Circulation. 2014;129:000000,华法林优点,INR 评价抗凝强度VitK可以拮抗漏服一、二剂通常不会产生临床问题多年使用经历了时间的考验维持目标INR的能力仍可提高价格便宜,临床试验中TTR的情况,C. Michael Gibson, M.S., M.D.,Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med

20、. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011,Percent of Visits in Range (Traditional Method) Percent of Visits in Range on Given Date (Cross Section Method) Percent of Days in Range (Rosendaal Method),SPORTIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异 TTR 75%,Arch Intern Med.2007. White HD, Gruber M, Feyzi

21、J, Kaatz S, Tse H, Husted S, Albers G,Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,New antithrombotic therapies compared to warfarinGastrointestinal bleedingDabigatran 150 mg b.i.d.Dabigatran 110 mg b.i.d.Rivaroxaban 20 mg o.d.Abixaban 5 mg b.i.d.,0.5,1,2,房颤与卒中的关系及发

22、生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗,目 录,1.房颤+CKD患者抗凝药物选择,2.房颤+PCI患者抗栓药物选择,根据卒中风险选择抗栓药物,根据风险和获益权衡选择抗栓药物,根据风险和获益权衡选择抗栓药物,稳定型冠心病,PCI,最近ACS,CHADS2=0,CHADS21,CHADS22,CHADS21,CHADS22,CHADS21,阿司匹林,口服抗凝药,阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝药,阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝药,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+氯吡格雷,加拿大2012房颤指南：房颤合并冠心病,CCS Atrial Fibrillati

23、on Guidelines 2012: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter,3.ESC 2012房颤指南关于心脏电复律的推荐意见,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,4.2012 HRS/EHRA/ECAS房颤导管与外科消融共识,小 结,抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一NVAF卒中风险推荐应用CHA2DS2-VASc评分进行评估,指导抗凝药物选择。2012中国指南推荐使用CHADS2评分鉴别高危患者。推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险,指导抗凝药物选择。抗血小板治疗在房颤抗凝策略中的重要性降低（CHA2DS2-VASc 1分或冠心病）。华法林仍然为瓣膜性房颤的首选药物NOACs是非瓣膜性房颤卒中预防的重要药物组成部分，临床应用需个体化选择(年龄,肾功能,INR,饮食,药物中断等)。,谢 谢!,