1、第四十七章 抗恶性肿瘤药,癌症发病和死亡地域分布,内地癌症分布图令人心惊： 肺癌居死亡首位 地域分布明显,绍兴市绍兴县：纺织企业9000余家，印染产能约占全国30%，因而也被誉为“建在布匹上的城市”。在规划面积100平方公里的绍兴滨海工业区及周边已经有多个“癌症村”出现；杭州市萧山区坞里村：工业园区陆续入驻了至少20多家化工企业，涵盖印染、制药等化工领域。从1992年至2005年，坞里村有近60人患癌症去世，年纪多在四五十岁，最年轻者20多岁，多是肺癌、胃癌、肝癌；,但是. .,恶性肿瘤的治疗,1、未广泛转移前，采用手术治疗，必要时配合化疗和放疗。2、不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体
2、弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用化疗和放疗。3、白血病（非实体瘤），采用化疗。,抗肿瘤药现状,1、对大多数肿瘤的疗效不理想。2、对少数肿瘤有较高疗效，如:绒毛膜上皮癌急性淋巴细胞白血病睾丸肿瘤恶性淋巴瘤,抗恶性肿瘤药的缺陷,1. 杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞，不良反应广泛、严重，病人不能耐受。2. 抑制机体的免疫功能。3. 肿瘤静止期细胞（G0 细胞）对药物不敏感。停药后， G0 细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。4. 肿瘤细胞易耐药性。,肿瘤细胞增殖周期和化疗药物作用的关系,肿瘤细胞根据增殖能力分三类：1.增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖，对药物较敏感。2.非增殖细胞群（G0)：
3、暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源。3.无增殖能力细胞群：细胞已老化，即将死亡。生长比率(growth fraction，GF)增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。特点：GF值大的肿瘤，对药物较敏感；GF小的敏感性较差。,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成称为一个细胞增殖周期。按细胞内DNA含量分为4期： G1 期（DNA合成前期） S 期（DNA合成期） G2 期（DNA合成后期） M 期（分裂期）,G2,M,G1,S,增殖细胞,抗肿瘤药物按增殖周期中细胞对药物的敏感性分为两大类：,1.细胞周期非特异性药物 杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞。如烷化剂、抗癌抗生素
4、等。对肿瘤细胞的作用较强。 2. 细胞周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期的药物： 羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的药物： 长春新碱、长春碱,肿瘤细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,G2,M,G1,无增殖能力细胞,死亡,S,周期特异性药物,烷化剂抗癌抗生素,抗代谢药,长春新碱类,增殖细胞,G0期细胞,二抗恶性肿瘤药按作用机制分类,1. 影响核酸生物合成的药物,2. 影响DNA结构与功能的药物,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼与DNA交叉联结；博来霉素产生自由基破坏DNA结构。喜树碱及其衍生物以DNA拓扑异构酶为靶点，引起DNA单链或双链断裂。,3.干扰转
5、录过程和阻止RNA合成的药物,药物能嵌入DNA碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，干扰转录，妨碍mRNA合成。放线菌素D actinomycin D多柔比星 doxorubicin 柔红霉素 daunorubicin 蒽环类抗生素,4影响蛋白质合成的药物,（1）微管蛋白活性抑制剂，长春碱类、紫杉醇类（2）干扰核蛋白体功能的药物，三尖杉酯碱（3）干扰氨基酸供应的药物，L-门冬酰胺酶,5. 影响激素平衡的药物,抑制激素依赖性肿瘤的药物糖皮质激素：强的松雄激素：睾丸酮雌激素：已烯雌酚雌激素受体拮抗药：他莫昔芬无骨髓抑制作用。,其他类,单克隆抗体利妥昔单抗-治疗B淋巴细胞非霍奇金
6、淋巴瘤细胞分化诱导剂维A酸-治疗急性早幼粒细胞白血病,六、联合应用抗肿瘤药物的原则,(1) 根据细胞增殖动力学规律用药 生长比率较高的急性白血病，先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待Go期细胞进入周期时，重复上述过程。,(2) 联合使用抗癌机制不同的药物 例如先用破坏DNA结构和功能的环磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能产生协同作用。(3) 联合使用毒性不同的药物 多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑制或无骨髓抑制的博来霉素、泼尼松、长春新碱等合用，以降低毒性、提高疗效。,(4) 根据抗瘤谱不同选用药物 不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。胃
7、肠道腺癌：5氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌：博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。（5）根据药代动力学规律用药如长春新碱可减少甲氨蝶呤从细胞外流，使甲氨蝶呤在细胞内浓度增加，可提高甲氨蝶呤的疗效。使用甲氨蝶岭之前，常使用长春新碱。,个论部分,甲氨蝶呤（MTX）,【药理作用】二氢叶酸还原酶抑制剂，也可干扰RNA和 蛋白质的合成。,氟尿嘧啶（5Fu）,【药理作用】是常用的胸腺苷合成酶抑制类药。,巯嘌呤（6MP）,羟基脲（HU）,阿糖胞苷（Ara-C）,烷化剂：属细胞周期非特异性药物，能杀灭各期肿瘤细胞。,环磷酰胺（CTX）,【药理作用】本身无抗肿瘤活性，经肝代
8、谢后与DNA起烷 化作用，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。,【不良反应】膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。,【作用特点】抗瘤谱广，选择性高。 不良反应较轻， 主要是骨髓抑制。,【作用特点】对慢性粒细胞白血病疗效显著，对急性白血 病无效。主要不良反应是骨髓抑制，久用可致 肺纤维化等。,塞替派（TSPA),白消胺（马利兰）,破坏DNA的铂类配合物,顺铂、卡铂,【药理作用】抑制DNA复制和转录，DNA断裂和错码， 抑制细胞有丝分裂。,【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性。,破坏DNA的抗生素,丝裂霉素,博来霉素,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱,多柔比星（ADM，阿霉素）属于
9、细胞周期非特异性药物。,【作用特点】对S期、M期细胞有更强的杀灭作用。对免疫 功能有较强的抑制作用。为广谱抗肿瘤药， 对急性白血病、恶性淋巴瘤、多种实体瘤 如乳腺癌、肺癌等有效。,干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,抑制蛋白质合成与功能的药物,长春碱类属于细胞周期特异性药物。长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）,【作用特点】主要作用于M期细胞。长春碱对恶性淋巴瘤疗效显 著。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。 长春新碱对骨髓抑制不明显，但神经系统毒性突 出，如指（趾）麻木、肌无力、面瘫等。,调节体内激素平衡药物,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗：用激
10、素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点： 激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。,雌激素：如己烯雌酚，用于治疗前列腺癌。雄激素：如甲睾酮、丙酸睾酮用于晚期乳腺癌。泼尼松、地塞米松：急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌,六、联合应用抗肿瘤药物的原则,联合用药的目的：提高疗效、降低毒性，延缓耐药性产生。(1) 根据细胞增殖动力学规律用药 增长缓慢的实体瘤，Go期细胞较多，先用周期非特异性药物，将增殖期及部分Go期细胞杀灭，驱动Go期细胞进人增殖周期，继用周期特异性药物杀灭之。,生长比率较高的急
11、性白血病，先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待Go期细胞进入周期时，重复上述过程。 (2) 联合使用抗癌机制不同的药物 例如先用破坏DNA结构和功能的环磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能产生协同作用。,(3) 联合使用毒性不同的药物 多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑制或无骨髓抑制的博来霉素、泼尼松、长春新碱等合用，以降低毒性、提高疗效。(4) 根据抗瘤谱不同选用药物 不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。胃肠道腺癌：5氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌：博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。,（5）根据药代动力学规律用药 如长春新碱可减少甲氨蝶呤从细胞外流，使甲氨蝶呤在细胞内浓度增加，可提高甲氨蝶呤的疗效。使用甲氨蝶岭之前，常使用长春新碱。,The END,Thanks,
