1、第十章 T淋巴细胞,第一节 T淋巴细胞的分化发育,T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,T细胞在胸腺中的发育,一、T细胞在胸腺中的发育,T细胞在胸腺发育过程中获得功能性TCR的表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。,依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达,双阴性阶段：TN细胞（triple negative cell， CD3-CD4-CD8-） DN细胞（double negative cell，CD3lowCD4-CD8-）,双阳性阶段：DP细胞（double positive cell，CD3lowCD4+CD8+）,单阳性阶段：SP细胞（single positive cell，CD3
2、+CD4+CD8-/CD3+CD4-CD8+）,1、T细胞受体（TCR）的发育,部位：胸腺皮质。过程：DN阶段：链基因重排，表达链与替代链 形成pT：受体，细胞增殖活跃； DP阶段：细胞停止增殖，链基因重排， 表达功能性TCR。,pT：,TCR,CD3+CD4+CD8-SP,SP细胞,2、T细胞发育过程中的阳性选择(positive selection),部位：胸腺皮质。过程： DP细胞 胸腺上皮细胞 (TCR、CD4+CD8+) (抗原肽-自身MHC分子复合物),适当亲和力发生结合,不能发生有效结合或结合亲和力过高,结合MHC-类分子,CD3+CD4-CD8+SP,凋亡,结合MHC-类分子,
3、结果：获得自身MHC限制性。,3、T细胞发育中的阴性选择(negative selection),部位：胸腺皮髓质交界处及髓质区。过程： SP细胞 胸腺树突状细胞、巨噬细胞 （TCR、CD4+/CD8+） （自身抗原肽-MHC分子）,高亲和力结合,不结合或低亲和力结合,凋亡删除,存活,结果：获得自身（中枢）免疫耐受。,第二节 T淋巴细胞的表面分子及其作用,TCR-CD3复合物CD4分子和CD8分子协同刺激分子丝裂原结合分子及其他表面分子,一、TCR-CD3复合物,1、TCR（T cell receptor）的结构和功能,所有T细胞表面的特征性标志。结构：TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，分
4、别为、链（95%-99%）或、链（1%-5%），含V区和C区。功能：识别抗原肽-MHC分子复合物。,具有双重特异性,2、CD3分子的结构和功能,结构：CD3分子有五种肽链，、和链，由三种二聚体组合而成（、或二聚体），通过盐桥与TCR形成稳定的复合物结构，其胞质区含有ITAM。 功能：转导TCR识别抗原所产生的活化信号。,二、CD4分子和CD8分子,成熟的T细胞只表达CD4或CD8分子。主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导，又称为T细胞的辅助受体。,CD4分子,单链跨膜蛋白；表达：60-65T细胞及部分NKT细胞；功能：可与MHC类分子2结构域结合，增强T细胞与APC之间的相互
5、作用并辅助TCR识别抗原，参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。是HIVgp120的受体。,和肽链组成的异二聚体；表达：30-35T细胞和部分T细胞；功能：可与MHC类分子3结构域结合，增强T细胞与靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原，参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。,CD8分子,T细胞活化需要双信号,T细胞活化的第一信号 TCR特异性结合在MHC分子槽中的抗原肽启动第一信号，经由CD3传导入胞内，T细胞辅助受体CD4/CD8加强信号的传导；T细胞活化的第二信号（协同刺激信号） 协同刺激分子：CD28 CD80/CD86,三、协同刺激分子,CD28CTLA-4（CD152
6、)ICOSPD-1CD2CD40L（CD154）LFA-1和ICAM-1,CD28,表达：两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。功能：与B7（B7.1 、B7.2/CD80、CD86）结合，在T细胞活化中发挥重要作用。,CTLA-4（CD152）,表达：活化的T细胞；功能：也能与B7结合，亲和力显著高于CD28，胞质区有ITIM，抑制T细胞活化信号的传导。,ITIM,免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITAM），是由氨基酸残基组成的保守序列，该保守序列中的酪氨酸残基一旦
7、被磷酸化，可募集酪氨酸蛋白磷酸酶，抑制激活信号的转导。,ICOS（inducible costimulator）,表达：活化的T细胞。功能：配体为ICOSL/B7-H2，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞的增殖。,PD-1（programmed death 1）,表达：活化的T细胞。功能：配体为PD-L1和PD-L2，抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。,CD2,又称淋巴细胞功能相关抗原-2 (lymphocyte function associated antigen-2, LFA-2)表达：95%成熟T细胞、50%-70
8、%胸腺细胞、部分NK细胞。功能：配体为CD58（LFA-3），介导T细胞与APC或靶细胞之间的粘附，为T细胞提供活化信号。绵羊红细胞受体,CD40L（CD154）,表达：活化的CD4+T细胞。功能：与APC表面的CD40结合促进APC活化，促进T细胞的活化，促进B细胞活化、增殖、分化和抗体生成，诱导记忆性B细胞的产生。,LFA-1和ICAM-1,表达：T细胞、APC。功能：介导T细胞与APC或靶细胞的粘附。,T细胞 APCCD28/CTLA-4 B7.1/B7.2 T细胞活化/抑制 ICOS B7-H2 T细胞增殖 CD40L CD40 T细胞及APC(B细胞)活化CD2（LFA 2） CD5
9、8（LFA-3）T细胞黏附、活化 LFA-1 ICAM-1 T细胞黏附 ICAM-1 LFA-1 PD-1 PD-L1/PD-L2 抑制T细胞增殖,四、丝裂原结合分子及其他表面分子,导致T细胞非特异性活化的丝裂原有：植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）、商陆丝裂原（PWM）；细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IFN-R等）；FasL（CD95L）,第三节 T淋巴细胞亚群,根据所处的活化阶段：初始T细胞、效应T细胞 和记忆性T细胞；根据表达TCR的类型：T细胞和T细胞；根据是否表达CD4或CD8分子：CD4+T细胞和CD8+T细胞；根据免疫效应功能：辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、调节
10、性T细胞等。,T淋巴细胞亚群分类,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。表达CD45RA，存活期短，参与淋巴细胞再循环，主要功能是识别抗原；效应T细胞：表达高水平高亲和力IL-2R、CD45RO，存活期较短，不参与淋巴细胞再循环至淋巴结的过程，主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移，发挥效应功能；记忆性T细胞：表达CD45RO，存活期长，介导再次免疫应答，分为CCR7+和CCR7-两个亚群。,二、T细胞和T细胞,T细胞大多数为CD4-CD8-，少数为CD8+。主要分布于皮肤和黏膜组织。抗原识别受体缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原成分
11、，如非肽类分子，包括CD1分子提呈的糖脂、某些病毒的糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物、热休克蛋白等，无MHC限制性。抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。,无,三、CD4+T细胞和CD8+T细胞,CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-，识别外源性抗原，受自身MHC类分子限制，活化后分化的效应细胞主要为Th细胞。CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+，识别内源性抗原，受自身MHC类分子限制，活化后分化的效应细胞为细胞毒性T细胞（CTL或Tc）。,四、Th、CTL和Treg细胞,Th细胞：Th1（细胞免疫）、Th2（体液免疫）、Th17（参与固有免疫和某些炎症的发生）；CTL（Tc
12、）细胞：可分成Tc1和Tc2两个亚型；调节性T细胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。,第四节 T淋巴细胞的功能,一、CD4+辅助性T细胞的功能,CD4+Th细胞的亚群CD4+Th细胞分化的调节CD4+效应T细胞亚群的功能,初始CD4+T,抗原刺激,Th1细胞,Th2细胞,Th0细胞,Th3细胞,IL-2 IFN- TNF,IL-4 IL-5 IL-10 IL-13,TGF-,IL-3 GM-CSF,Th17细胞,IL-17,CD4+Th细胞亚群,IFN-,Th1细胞功能,增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染IFN-
13、活化巨噬细胞，增强杀伤能力，促进IgG的生成，进一步促进吞噬；IL-2、IFN-和IL-12增强NK细胞的杀伤能力；IL-2、IFN-刺激CTL细胞的增殖和分化；TNF诱导靶细胞凋亡，促进炎症反应；参与迟发型超敏反应和某些自身免疫性疾病。,促进细胞免疫,Th2细胞功能,分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成，诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答；分泌IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染中发挥重要作用。,二、CD8+杀伤性T细胞的功能,功能：特异性直接杀伤靶细胞；特点：有Ag特异性、有MHC限制性、可连续杀伤；机制： 1、分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素及淋巴毒素 等物质直接杀伤靶细胞； 2、通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。,CTL杀伤靶细胞的电镜照片,三、调节性T细胞的功能,自然调节性T细胞的主要功能是通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用；适应性调节性T细胞中：Th3抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应；Tr1抑制巨噬细胞的功能，间接抑制Th1细胞分泌IL-2和IFN-。,
