1、餐后血糖与心血管危险因素北京大学 第一医院 高妍 2005 7石家庄,1 控制餐后血糖的重要性2 高血糖与心血管并发症3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,1 控制餐后血糖的重要性 餐后血糖定义,进餐后随碳水化合物的吸收，血糖在10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后血糖1小时达到峰值 140mg/dl 7.8mmol/L 23小时回复至餐前水平2型糖尿病胰岛素分泌峰值延迟, 胰升糖素、肝糖代谢及周围组织糖利用的异常致使血糖 餐后2小时达峰 持续升高,餐后高血糖 “糖尿病的早期预警”,1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor
2、 for cardiovascular disease. Diabet Med 1997;14(Suppl 3):S25-31.2. Reaven GM et al. Does Hyperglycaemia or hyperinsulinemia characterize the patient with chemical diabetes? Lancet 1972;I;1247-1249.3. Little RR et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for
3、 diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64.,糖耐量受损餐后血糖升高时心血管并发症的风险已明显增加,糖耐量低减 (IGT) 餐后血糖升高HbA1c和空腹血糖依然正常1,2在明显糖尿病发展之前心血管并发症的危险已开始增加3测量餐后血糖可确定在危险中人群,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),2型糖尿病的病理生理学:早相消失、餐
4、时胰岛素分泌不足,nmol/L,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994; 26: 17787.,进餐与血糖血糖升幅的产生与消除分2个时期,第一个时期是葡萄糖产生，包括进餐食物糖的吸收, 肝糖的输出。使正常的血糖水平从5mmol/l上升到7mmol/l。然后是葡萄糖处置和吸收阶段。血里葡萄糖进入肝脏、肌肉、脂肪组织，血糖水平逐渐地回到正常水平。,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,葡萄糖 (mM),Time (min),Dunning BE, Foley JE. In: Diab
5、etes Mellitus. In press.,糖尿病-一天中大部分时间均处于餐后的糖代谢状态,餐后糖吸收,胰岛素,糖原分解糖释放,糖异生糖释放,Monnier L et al. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 2): 3-11.,HbA1c在接近达标时餐后血糖的重要性占 70%,50%线,HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要,Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,El-Kebbi IM et al. Diabetes Care 2004; 27: 335339.,50 100 150 200
6、 250 300 350 400,12.011.010.09.08.07.0,HbA1c (%),餐后血糖 (mg/dL),诊所随意检测1,827位病人: 餐后血糖(real life)与HbA1c 直接相关,UKPDS: FPG 和HbA1C之间 的分离,Ricalculated from UKPDS Group. Lancet 1998;352:837,不是达到HbA1c控制标准，全天血糖谱就相同,血糖波动影响生存率-Verona为意大利的城市,Muggeo M et al. Diabetologia 1995; 38: 6729。,在随访的5年中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他两组差
7、别不大与血糖波动的大小关系更显著密切 血糖控制不佳并非仅仅由相对高的空腹血糖造成,控制餐后血糖的重要性 高血糖与心血管并发症阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,高血糖,峰值(变化性),长期,急性糖毒性,慢性糖毒性,组织损害,糖尿病并发症,糖尿病并发症的发展Ceriello A. Diabet Med 1998; 15(3):188-193.,PPG does make a substantial Contribution to total glucose load.,Chronic toxicity is caused by increasing the total load on t
8、he artery walls,Acute toxicity is caused by PPG spikes.,高血糖与心血管危险的机制,内皮细胞损伤1-3,高血脂4-5,增加血栓形成6,增加分子粘着7,Endothelial dysfunction, occurs early in diabetes. vasodilating response to stimuli in diabetic is diminished, hyperglycaemic spikes induce a rise in blood pressure, type 2 patients showed the rapid
9、 decrease of flow-mediated vasodilation ,correlated inversely with the magnitude of postprandial hyperglycaemiaThe endothelial dysfunction in diabetic is due to oxidative stress due to a reduced bioavailability of nitric oxide (NO).Triglycerides and LDL cholesterol are increased, the levels are stri
10、ctly correlated to the degree of postprandial hyperglycaemia.5,1. Marfella R, et al. Am J Physiol 1995; 268: E1167-E1173. 2. Shige H, et al. Am J Cardiol 1999; 84: 1272-1274.3.Ceriello A, et al. Circulation 2002;106:1211-8. 4. Tuomilehto, J. Pract Diab Int 2001; 18:S7-S9.5. Cavallero E, et al. Metab
11、olism 1994; 43: 270-278. 6. Ceriello A, et al. Metabolism 1999; 48: 1503-1508,正常葡萄糖 (5mM),高葡萄糖 (20mM),正常和高葡萄糖交替 (5/20mM),14 日,间歇高血糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究,研究设计：,Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930.,A = 正常葡萄糖 (5 mM)B = 高葡萄糖 (20mM)C = 正常和高葡萄糖交替 (5/20 mM),14日后的人脐静脉HUVECs内皮细胞形态,Risso A et al. Am J Physi
12、ol Endo 281: 924-930.,Apoptotic death was monitored by morphological 14 days. 正常和高葡萄糖交替had a more deleterious effect,nuclear piknosis.,间歇性高血糖使细胞凋亡及其调控基因的表达,Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930.,抑制凋亡基因 促进凋亡基因,高血糖引致内皮细胞功能受损 (I),Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.,NGT IGT DM,血流介
13、导的手臂血管扩张(%),血流介导的手臂血管扩张 (%),血糖 (mg/dl),86420,1210864202,250200150100500,空腹 1 hour2 hours,空腹1 hour2 hours,0100200300400,血糖 (mg/dl),NGTIGTDM,DM IGT,NGT,高血糖引致内皮细胞功能受损 (II),空腹1 hour2 hours,脂质过氧化产物 (nmol/ml),321,100200300400,43210,血糖 (mg/dl),脂质过氧化产物 (nmol/ml),NGTIGTDM,Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 19
14、99; 34: 14654.,NGT,IGT,DM,高血糖与高血脂对餐后氧化应激的产生,30位2型糖尿病患者，20位正常人作对照进食3种不同的餐高脂肪餐75g 葡萄糖高脂肪加75g 葡萄糖测量指标：血糖三酸甘油脂肪nitrotyrosine内皮细胞功能,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,正常人,2型糖尿病患者,餐后高血糖通过氧化应激引致动脉功能受损,高脂肪 + 75g 口服葡萄糖,高脂肪,75g 口服葡萄糖,血流介导的血管舒张 %,血流介导的血管舒张 %,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1
15、211-8.,脂+糖,脂+糖,糖,脂,糖,脂,硝基酪氨酸 (mol/L),r=0.38p0.02,血糖 (mmol/l),2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,欧洲心脏调查,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,IGTIFG,NGT,已诊断未诊断,The Euro Heart Survey on diabetes and t
16、he heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890, 新诊断DM IFG IGT 正常血糖,欧洲心脏调查FPG漏诊 2/3 新诊断IGR和DM个体,NGT,IFG,新诊DM,IGT,EHS on diabetes and heart,高达 2/3 的冠心病患者合并IGR和DM单测FPG漏诊 2/3 IGR和新发DM包括冠心病在内的糖尿病高危人群必须进行OGTT以及时诊断糖代谢异常,43,509 例高危人群中筛出9,125例合并心血管疾病进行 OGTT 检测,任一心血管事件, n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相对比例 (%),
17、Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany,NAVIGATOR,IGT是心血管危险因素,Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,Funagata研究,IGT,IFG,餐(负荷)后高血糖与心血管死亡的关系,DECODE研究19991 2h-PG 增高与死亡增加 相关,且独立于FPG,太平洋和印度洋研究19992单一负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍,Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的 危险因子,Whitehall,Paris 和He
18、lsinki研究 199842h-PG 分布最高的男性冠心病死亡率明显提高,糖尿病干预研究（DIS）19965,RanchoBernardo研究 19986老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上,餐后血糖,檀香山心脏研究 19877,心血管 死亡,0,10,20,30,40,50,60,70,Donahue, R.P. et al. Diabetes 36: 689-692, 1987,致命性冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较：P 0.001 所有的冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较： P 0.01,心血管疾病及其与餐后血糖的关系(檀香山心脏研究) n = 8006 男性
19、,每1000人中的冠心病危险,所有冠心病,致命性冠心病,DECODE: 死亡率随访,欧洲13 个中心, 前瞻性研究 25,364 名受试者,最长随访时间为20年(平均7.3 年)1,275 名入选时已诊断糖尿病13 个研究为男性患者(132,785 个患者年) 6 个研究为女性患者(48,900 个患者年),DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,31,DECODE:既往没有糖尿病史的病人各种原因的死亡危险与餐后2小时血糖相关,6.1 6.16.9 7.0,11.1,7.811.0,11.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可预防； 负荷后血糖
20、 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,Tuomilehto J. Pers. comm.,2小时餐后血糖每升高 1mmol/L， 与收缩压升高 7 mmHg 所引起的死亡危险相当,3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素血管并发症发生的共同通路,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,3-磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油醛,NAD+ NADH,多元醇途径,己糖胺途径,PKC途径,AGE途径,GAPDH,O2-,x,X,x,x,x,磷酸甘油醛脱氢酶,多元醇途径中的限速酶,升高的 葡萄糖,山梨醇,果糖,NA
21、D+ NADH,醛糖还原酶（AR）,NADPH,NADP+,GSS,GSH,谷胱甘肽还原酶,SDH,还原,氧化,辅酶2 还原型磷酸烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸,辅酶1氧化型烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸,二硫谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽抗氧化剂,NADPH的减少： NADPH是产生抗氧化剂（如GSH）的重要辅酶在多元醇途径NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇山梨醇：具有神经毒性果糖：是强糖化因子， 增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成,6磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基转移酶的作用下转变成6磷酸葡糖胺在O-乙酰葡糖胺转移酶作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）过多的GlcNA
22、c可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生,乙酰葡糖胺,乙酰葡糖胺转移酶,6磷酸葡糖胺,6磷酸果糖氨基转移酶,己糖胺途径激活,PAI,蛋白激酶C途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,3-
23、磷酸甘油醛,二羟丙酮,二酯酰甘油,PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用,eNOS,血糖,DAG,PKC（亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF 胶原纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白溶解,NF-kB,炎性基因表达,NAD(P)H氧化酶,血管通透性增加,血流异常,毛细血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceralde
24、hyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,晚期糖基化终末产物形成途径,甲基乙二醛,AGE的形成,三种AGE前体,血浆葡萄糖,乙二醛,甲基乙二醛,3-脱氧葡萄糖醛酮,蛋白质,AGE蛋白,细胞内 AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能细胞外基质 蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联血浆 AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因 表达-级联反应 ROS NF-kB增加,AGE途径,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脱氢酶,聚ADP-核糖聚合酶,多元醇
25、通路,己糖胺通路,细胞浆,线粒体,细胞核,血管并发症,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用葡萄糖和6-磷酸果糖增加 激活多元醇和己糖胺途径三磷酸甘油醛过量使细胞内二羟丙酮（DHAP）增加 转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛, 丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,二羟丙酮,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,磷酸丙糖,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸NADH,葡萄糖,胞浆内分解,
26、线粒体内膜,丙酮酸NADH,三羧酸循环,CO2+H2O4NADH1FADH2,线粒体电子传递链氧化磷酸化,线粒体膜穿梭系统,FADH2还原型黄素腺嘌呤二核甘酸,氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成,电子传递给氧时释出的能量，推动质子转运至内膜胞液面 形成电化学梯度当H+ 顺梯度回至内膜基质面时，释出的能量供ADP磷酸化成为ATP,电子传递链,e O-,ADP+Pi ATP,H +,H +,胞液,内膜,基质,无机磷酸盐,高血糖导致电子链传递受阻-线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 产自 线粒体电子转运系统,高血糖TCA三羧循环 NADH、FADH2 (辅酶1还原型/
27、还原型黄素腺嘌呤二核甘酸) 跨膜H+电位差复合体III电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ROS ,辅酶Q,细胞色素C,高血糖时氨基己糖途径激活6-磷酸果糖氨基转移酶过度表达, 使高血糖刺激的胰岛素反应降低降低B细胞的特殊基因如胰岛素葡萄糖转运蛋白和葡萄糖激酶基因升高B细胞内N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)对B细胞产生毒性,高血糖损坏B细胞,葡萄糖毒性,炎性细胞因子(IL-1B TNF-a IFN-r) 诱导B细胞分泌活性 氧中间物(ROIs) 如 NO 羟基自由基(OH.) 过氧化氢 (H2O2) 超氧自由基O2-. NO OH. H2O2 超氧自由基O2-. 使线粒体氧化酶失活,影响氧
28、化磷酸化和糖酵介过程 降低ATP水平 , 抑制胰岛素合成及释放,细胞内氧化应激的结局,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞受损,氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany,Antonio Ceriello,高血糖 高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐, ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,肌肉 脂肪细胞 胰岛素抵抗内皮细胞 内皮功能失调细胞 胰岛素生成/分泌缺陷,Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture,磷酸甘油醛脱氢酶,聚合酶,谢谢!,
