1、脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗,盛 志 勇全军烧伤研究所解放军三零四医院,脓毒症是由于,微生物侵入人体而引致的具有 损伤性的激烈全身反应 的一组临床症状,严重脓毒症 脓毒性休克 MODS MSOF,美国统计,每年计有约750,000例脓毒症（每1000 人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为21000，年治疗费为167亿美元。 每年估计200,000人死于脓毒症 欧洲 每年估计150,000死于脓毒症,脓毒症与其它严重病症的比较,National Center for Health Statistics, 2001. American
2、Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 (In Press).,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,Mortality of Severe Sepsis,AIDS*,SevereSepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,我国缺乏统计,由于人口较美国高5倍推算每年可能有300万例脓毒症病
3、死率39%50%,严重脓毒症、MODS,是人类健康和经济的重大挑战已成为非心脏病死亡的主要原因,2002年巴塞罗那会议呼吁,全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。,由于1991年所商订的诊断指标过于“敏感”，特异性太差。2001年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代表欧美各学会29名代表参加。目标为： 1、商讨当时脓毒症及有关病情定义 的不足之处 2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标 3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、可靠性以及临床实用性,脓毒症的临床表现,* 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼 吸增快、 白
4、细胞数异常* 炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高正常值2SD* 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧 摄取率低下* 代谢指标：胰岛素需要量提高* 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低* 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小 板数减少或其他凝血异常，高 胆红素血症,“诊断标准”不是“金标准”,仅是临床医生在作出治疗 决心时作为参考,革兰阴性杆菌产生的脂多糖（内毒素）被认为是导致脓毒症的主要媒介。,金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。,烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁,革兰阳性球菌的毒性 产物也能导致脓毒症,金黄色葡萄球
5、菌产的致病组分,中毒性休克综合征毒素（TSST1）肠毒素B（SEB）超抗原细胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白胞外酶血浆凝固酶、透明质酸酶、溶 脂酶,链球菌致病的组分,链球菌化脓性外毒素A(SPEA)链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ),LPS TNF IL-1,IL-6IL-8IL-18,SEB,IFN-、 TNF-、NO等,炎症反应失控,休克、 MODS,死亡,T细胞,Mon/M,IFN-,SEB单抗,SEB单抗,肽聚糖磷壁酸,细菌内毒素与外毒素有很强的协同作用可使各自的致死量降低100倍,动物实验：,严重烫伤、腹腔感染后6-24小时 肝、肺小肠组织HMGB-1表达 持续至伤后72小时局部组织HM
6、GB-1诱生与LPS介导器 官功能损害关系密切,小鼠腹腔注射重组 HMGB-1脓毒症表现大剂量攻击死亡,严重腹腔感染后给予正丁酸钠 （HMGB-1抑制剂）降低动物脓毒症1-6天的死亡率,由于发现众多促炎细胞因子，兴起寻觅和合成中和或消除细胞因子拮抗剂的研究。 但是动物实验有效，临床试用均告失败。,已试用的治疗方法大致分类,细菌产物调节剂 抗内毒素，杀菌通透性增强蛋白(BPI)抗细胞因子 IL-1ra，抗TNF，sTNFr等抗炎症药物 糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂抗凝血剂 重组人活化蛋白C，AT，尿激酶，肝素 重组人组织型纤维溶酶原激活剂其他 NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂
7、，缓激酶 受体拮抗剂等等。,虽然已投入了巨量的基础和临床研究，但其发病机制仍未完全阐明治疗仍感棘手。,临床试用失败可能原因,* 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子* 治疗同时消除了炎症反应的有益效应* 动物模型与人脓毒症真实情况不符* 疾病不统一性；病人背景不一* 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成* 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一* 人体反应不可能划一*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱* 发现晚期因子，如HMGB-1,上世纪90年代初后陆续发现抗炎症细胞因子,IL，IL10，IL13，TGF可溶性受体,Bone假说示意图,促炎机制,抗炎机制,脓毒症,正常状态,SIRS状态,CA
8、RS状态,MARS状态,代偿性抗炎反应综合征COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME（ CARS ）,强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应,混合性抗炎反应综合征MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME(MARS),促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。,免疫失协调IMMUNOLOGIC DISSONANCE,促炎与抗炎介质之间失去平衡持续的剧烈的炎症反应免疫抑制，继发感染炎症与免疫抑制反复交叉表现,最近研究认为对治疗脓毒症 具有重大影响的病生变化,先天性免疫系统功
9、能紊乱血管内皮细胞反应失常,先天性免疫系统 中性粒细胞 巨噬单核细胞淋巴细胞 功能紊乱的证据,中性粒细胞凋亡降低 持续炎症,C5a大量产生 中性粒细胞功能,2019/7/20,中医内科学,2019/7/20,中医内科学,2019/7/20,中医内科学,A：35%96%TBSA（N=11）,B：7%30%TBSA（N=22）,C：正常对照（N=22）,烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较,时间 ( 分 ),时间（分）,2019/7/20,中医内科学,脓毒症,无脓毒症,无脓毒症,发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较,机体在感染和创伤刺激下，不仅释放促炎介质，同时也反馈性释放内源性抗炎介质
10、（IL-4、IL-10、TGF）,“ 免疫抑制 ”,IL-10,CD14+ 单核细胞 HLA-DR,Thierry Fumeaux，2002,免疫功能,感染易感性,单核细胞HLA-DR的意义,THC,细菌,吞噬,抗原处理,抗原提呈,HLA-DR,TCR,抗原多肽,单核细胞/巨噬细胞,B细胞,T细胞,单核/巨噬细胞,活,化,CD14+单核细胞 HLA-DR 30%,CD14+单核细胞HLA-DR5天,81%,持续2天,58%,无或短时间存在,19%,Volk HD, 1996,“ Immune Suppression ”,组别 烧伤面积 病例数特重烧伤组 51%95%(III20%) 16重度烧
11、伤组 31%50%(11%III20%) 13中度烧伤组 11%30%( III10%) 10轻度烧伤组 10% (III=0) 15正常对照组 0 10烧伤分度按1970年全国烧伤会议标准,观察病例分组,烧伤后外周血单核细胞HLA-DR表达率,3 7 14 28 49,特重烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化,重度烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化,烧伤脓毒症病人IL-6、IL-10、HLA-DR的变化,淋巴细胞凋亡,近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞，如B淋巴细胞、CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特异性免疫功能抑制。目前认
12、为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：TNF、FasL、颗粒酶和糖皮质激素。高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，所谓 “促炎 / 抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充分的证据支持。,免疫麻痹形成示意图,淋巴细胞广泛凋亡 免疫功能低下,烧伤MOF病例脾脏,淋巴细胞脾小体消失白髓萎缩,MOF病例脾脏,巨噬细胞增生淋巴细胞减少,胸 腺,光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，即所谓“皮髓倒置”；电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的凋亡小体。TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。,大鼠酵母多糖模型胸腺,皮质淋巴细胞
13、凋亡，数减少。,小鼠酵母多糖模型胸腺,淋巴细胞凋亡，数,大鼠MOF早期胸腺TUNEL,大鼠酵母多糖模型胸腺,电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体,脾 脏,光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩；电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡的淋巴细胞。TUNEL：示白髓及脾窦内有较多着棕黄色的凋亡细胞。,大鼠酵母多糖模型脾脏,淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。功能,大鼠酵母多糖脾脏TUNEL,小鼠酵母多糖模型脾脏,吞噬凋亡小体,小鼠烧伤脓毒症脾脏,巨噬细胞吞噬凋亡小体淋巴细胞凋亡,兔肠部分缺血再灌注损伤 外周血淋巴细胞凋亡,大面积重度
14、烧伤经常发生低血容量休克,68例MODS病例中 30.8%发生临床休克,低容量性休克时血液重新分布,肠道血供应显著减少,烧伤休克经复苏内脏血供恢复滞后于身体其他各部分,利用CO2张力计监测胃(肠)粘膜pHi表达肠粘膜DO2,8例烧伤病人的一般资料,年龄：2746岁(中位34.67.9) 烧伤面积：5090%TBSA (中位65.317.4%) 0烧伤面积：2575%TBSA (中位3.518.9%), 干扰素可以提高CD+ 单核细胞HLADR胸腺肽也具有同样治疗作用,Th1,IFN-,LT,巨噬细胞(增强杀菌能力),+,+,嗜中性细胞(增强杀菌能力),IL-2,+,调节CD4+/CD8+比例,
15、(增强机体免疫水平),胸腺肽,胸腺肽具有直接抑制 caspase的作用 遏制淋巴细胞凋亡,血管内皮细胞,人体约有1013全重1千克覆盖面积40007000,血管内皮细胞的功能,覆盖血管内壁调节血管舒缩紧张度调节细胞间和营养交换维持血液流体性参与局部促炎和抗炎介质的平衡参与新血管的形成经历细胞凋亡,病原体侵入组织时,血管内皮细胞,释放炎性介质动员白细胞，促进粘附促进凝血以局限感染提高渗透性改变血管舒缩紧张度,LPS，外毒素等 M TNF，IL-1，IL-6 组织因子 选择蛋白 ICAM VCAM 内皮细胞 血小板 WBC聚集 因子VIII 蛋白酶 因子V血栓调节 蛋白 内皮细胞损伤 凝血酶 AP
16、C 纤维蛋白 PAI-1 微血栓,_,2019/7/20,中医内科学,人 . 腹部外伤-腹腔脓肿-MODS 肺泡隔血管微血栓(纤维蛋白染色),2019/7/20,中医内科学,大鼠 . 酵母多糖腹腔注射致MODS 肺泡隔小血管微血栓,2019/7/20,中医内科学,家兔 . 失血休克+饲菌致MODS 肺泡隔小血管微血栓,当前抗凝研究状况,肝素：经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照AT-：有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定重组人类活化蛋白C（ APC）：11个国家1690例研 究显示能使脓毒症28天死亡率降低6%。血小板活化因子乙酰水解酶（pafase)、TFPI、重组 线虫抗凝蛋白（rNAP
17、c2)：在研究中，无确切结果,严重脓毒症时可用,活化C蛋白 (Activated protein c) (Drotrecogin alfaactivated) 24/g/kg/h 96h低分子肝素 (可赛) 4080mg/d尿激酶组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPH),活化蛋白（APC）,抑制凝血因子Va和a的功能抑制单核细胞产生TNF-a，IL-1，IL-6减少中性粒细胞与内皮细胞粘附增强纤维蛋白溶解活性用药后 D二聚体降低 IL-6降低,脓毒症,细胞因子,细胞凋亡,促炎细胞因子IL-1,IL-6,TNF,抗炎细胞因子IL-10,TNF-R1,淋巴细胞胸腺、脾、骨髓肠 组 织,粒细胞,休克细胞
18、凋亡,免 疫 抑 制,继 发 感 染,氧自由基实质性器官坏死肺、肝,细菌内毒素移位,MODS,MOF,恢复,恢复,死亡,依赖于脓毒症打击的严重程度,内毒素、外毒素、其他细菌组分,内皮细胞,中性白细胞,单核细胞,细胞因子,氧自由基,脂质介质,生物喋呤,补体,组织因子 PAI-1促凝血效应,脓毒症与多器官功能障碍,凝血紊乱,体温升高,血管扩张,毛细血管渗透,微循环梗阻,循环不稳定,趋化溶酶体酶,iNOS,如已有中毒性休克表现：,、液体复苏。指标：中心静脉压：812Hg 平均动脉压65 Hg 尿量0.5mlkg1hr1 中心静脉或混合静脉氧饱和度70%、如6小时未能达到以上指标输红细胞使血球压积30
19、% 和或输去甲肾上腺素,严重脓毒症一旦形成，治疗仍甚棘手，因此预防重于治疗。,严重烧伤诱发一系列剧烈的病理生理过程，极易并发脓毒症,MODS发病机制中二次打击现象,第一次打击 SIRS或 脓毒症 烧伤 组织缺血 重灌流 炎性细胞 内毒素移位 激活,MODS发病机制中二次打击现象,第二次打击感染 MODS内毒素血症坏死组织存留 全身炎症反应预激的炎性细胞 加剧、失控 进一步激活 免疫失协调,首先是妥善防治休克,及时、快速、充分纠正 低血容量 尽快恢复肠道血供应 减轻氧自由基损伤,肠道是脓毒症发病机制中的重要环节，既是易损器官，又是始动器官,肠道屏障功能紊乱内毒素血症肠道缺血末梢循环淋巴细胞凋亡动
20、力障碍、慢性炎症内毒素移位、胃内容物误吸脓毒症、肺损伤,恢复肠血供应,目前应用山莨菪碱可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbachol）血管紧张素肽拮抗剂,代谢支持,总热量计算公式KJ/ d =4184体表面积()104.6烧伤面积()Kcald1000体表面积()25 烧伤面积()（体表面积身高(m) 0.6 1.5） （第三军医大学全军烧伤研究所）,代谢支持,及早开始经口营养有助于恢复肠道血供（sNOS活性）减轻肠粘膜再灌流损伤降低血内毒素水平促进肠粘膜生长、更新、分泌降低高代谢率削弱、阻滞内毒素炎性介质肠粘膜损伤,代谢支持,补充谷氨酰胺是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质维护分泌sIgA的功
21、能增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，减轻氧自由基损伤,代谢支持,补充精氨酸防止烧伤后hs比值下降使CD4细胞增加，提高CD4 CD8比值提高淋巴细胞对PHA和ConA的反应性,及早切除三度伤面 消除烧伤毒素的有害作用 去除感染发源地 降低粘附分子上调,保护支持内脏功能,心脏 西地兰0.4mg(第一24小时内给1.2mg 达到饱和量后每日0.4mg ) 低血压可给予多巴胺25g/kg min 肺 既是靶器官又是始动器官 及时气管切开、及时机械通气 保护性通气策略： 潮气量：67ml/kg PEEP：1015cmH2O 气道峰压：35cmH2O PaCO2：70mmHg 尽早撤机,机械通气的肺损伤
22、,压力伤：正压通气导致肺组织承受超过生理呼 吸的压力而造成肺组织损伤容量伤：过高的容量通气导致肺过度膨胀造成 肺组织损伤压力伤与容量伤的损伤病理学：肺间隔破裂、 肺泡融合、纵隔及皮下气肿、肺破裂生物伤：压力伤和容量伤均可导致肺组织释放 炎性介质，加重局部和全身炎症性损害,撤机的指证,1、神智可唤醒2、血流动力学指标平衡（无升压药）3、无新的可能发生严重情况4、只需低流量、低呼气末压5、只需低FIO2，可用面罩供应,血糖控制在,300ml/min,滤液7080L/d滤膜面积1.6m2,大剂量地塞米松、山莨菪碱、 潘生丁iv 控制脓毒症休克， 改善全身情况， 改善出血倾向，,糖皮质激素,相对的糖皮质激素缺少恢复小动脉对升压药的反应性抑制NFB的活化,双嘧达莫(潘生丁)COX-2的抑制剂抑制血栓烷产生 驱散聚集的血小板,山莨菪碱改善微循环,不失时机切除侵袭性 感染的创面,谢谢！,
