1、2012年度十大医学突破,西安医学院第二附属医院 丁思勤,1.“垃圾DNA”才是掌控者,历时 9 年，在全世界 32 个实验室的 442 名研究人员的努力下，“DNA 元件百科全书”数据库计划（ENCODE）终于用 30 篇论文于2012年发表了 他们的结果，这也许是本世纪迄今为止最重大的生物学和医学成果。其中，最为核心的发现是：垃圾 DNA 不垃圾。该研究有望改写我们理解人类基因组、治疗遗传相关疾病的方式。如果说在此之前的人类基因组计划只是一张航拍照片，那么此项研究则呈现出了基因组的 Google 地图。,“垃圾DNA”不垃圾重新认知垃圾 DNA,“垃圾DNA”不垃圾,人体基因组中98%是没
2、有编码的基因，以往它们被当作无用的“垃圾”。事实上，它们才是真正地基因掌控者和新陈代谢开关！它们调节着基因何时以何种方式发挥作用，怎样高效生产出不同的蛋白质。科学家正在探索这一新发现的生物信息宝库，以期找到能控制、甚至治愈某些疾病的基因开关。过去曾经认为 RNA 主要作用只是蛋白质合成的中间产物，但 ENCODE 发现大部分 RNA 本身就是终产物，有重要生理功能，不会再翻译成蛋白质。,2.人体微生物有“大作为”,人体中最多的成分是什么？细胞？基因？都不对，是微生物。它们的数量与人体细胞的比例达到101。2012年研究人员完成了“人体微生组计划”的第一阶段，该计划旨在最广泛地了解人体内微生物的
3、种类和作用。大部分微生物是人类的朋友，比如帮人们消化食物，或增强免疫系统功能。但是随着研究深入，科学家发现体内微生物在许多慢性疾病和症状中，如炎症、肥胖等也起了关键作用。它们非但不是令人讨厌的闯入者，甚至还能帮我们攻克某些最难解决的健康难题。,人体微生物,人的皮肤上有细菌、真菌，人体汗液中的无机离子和有机物是这些微生物惬意的食物。肤表微生物容易被水洗脱，淋浴可除掉绝大部分肤表微生物，但8小时内皮肤上又可迅速重建起一个蓬勃的微生物世界。口腔是微生物生存的好地方，唾液给这里的微生物带来丰富的营养和充足的水分，口腔高低不平的表面又为各类微生物提供了栖身之所，因此近百种细菌、真菌和原生动物都能在这里安
4、详地生活。鼻腔、咽腔以及女性泌尿生殖道也是一些微生物定居的场所。,人体微生物,肠道中的微生物数量最多、种群最丰富，大约80%的人体正常微生物都集中在这里，数量超过100万亿个，总重量超过一公斤，种类有四五百种，绝大部分是不需要氧气的厌氧细菌。胃内有少量的耐酸细菌和酵母菌，它们粘附在胃壁上生长，胃酸能去除大部分微生物。人体正常微生物的来源：出生时身体上没有微生物，随后几小时微生物通过呼吸、母乳等渠道进入人体。克服人体阻障（皮肤上分泌的油脂就能杀伤一些微生物，唾液中除营养外也含有大量的抗菌物质的微生物）的微生物才能在人体上定殖。,人体微生物作用,首先，它们能够抑制外来病原微生物。人体正常微生物还能
5、合成一些人体需要的营养物质。许多肠道细菌能制造多种维生素和氨基酸并为人体吸收；肠道微生物还能提高人的免疫力；通过降解食物中亚硝胺等致癌物质防止肿瘤；一些中药药效的发挥还得靠肠道微生物。 微生态系统平衡：将微生物与其生存的人体环境看成一个生态系统，微生态系统也应保持平衡，这种平衡对于人体健康至关重要。（微生态学）滥用抗生素常使肠道菌群失调；双歧杆菌与健康：母乳喂养的婴儿肠道中98%以上的细菌都是双歧杆菌；年龄也可能影响到菌群的变化，随着年龄的增长，双歧杆菌逐渐减少，老人肠道中的双歧杆菌已十分稀少，长寿老人却又减少得不是那么剧烈，这提示补充双歧杆菌或许能延年益寿，通过调节饮食习惯可以增加肠内双歧杆
6、菌数量，比如少吃肉、多吃蔬菜、多喝酸奶。,人体微生物作用,口腔疾病也往往并非是由于外来有害微生物的入侵而是口腔微生物种群发生了变化，如果食物中糖分尤其是蔗糖含量提高而又不注意口腔卫生的话，牙齿表面将形成一个产酸的细菌菌落，这些酸可以溶解牙齿表面的釉质导致龋齿。幽门螺杆菌与溃疡、胃癌的关系。型糖尿病可能与肠道菌群存在相关。（2012年自然 发表）慢性病的肠源性学说：结构失调的肠道菌群可能是诱发慢性病的重要因素。上海交通大学生命科学技术学院赵立平教授发表在Journal of Biotechnology上的观点（2010年）。,人体微生物作用,抑制“肥胖细菌”治疗肥胖：2012年上海交大赵立平教授
7、领导的实验室，在世界上率先找到了肥胖的“元凶” 阴沟肠杆菌。阴沟肠杆菌是一种可以产生内毒素的致病菌，如果在患者肠道里过度生长，占到总菌量的三分之一以上时，会让人肥胖，同时能够引起炎症和胰岛素抵抗，关闭消耗脂肪需要的基因，激活合成脂肪的基因等。赵教授身高1.73米的他，体重最高曾达到90公斤。他用“菌群养生法”调理自己的菌群，成功地将体重减少到70公斤，高血压、脂肪肝和慢性疲劳症等亚健康状况也全部消失。他的“减肥故事”登上了美国科学杂志。,3.抗HIV药“包揽全程”,“特鲁瓦达”（Truvada）：已经成为抗艾滋病（HIV）的强大武器。美国食品与药品管理局（FDA）批准Truvada成为第一款预
8、防健康人群感染HIV的药物。经过基础性实验显示，未感染的人使用该药能降低其感染HIV的风险。研究显示，高风险的男同性恋者及其HIV阳性伴侣，使用该药物后感染风险降低了42%到75%。Truvada不能替代安全套：有人担心，该药可能会导致无保护性行为等高风险行为增加。抗艾滋新药Truvada终结HIV感染不再是梦想，但对于那些男同性恋来说，现在还不是抛弃避孕套的时候。,4.身体部分“实验室制造”,2012年卡罗林斯卡研究院用合成微纤维和从病人骨髓采集的干细胞，制作了一幅人造气管，并成功地连接了病人的鼻子、口腔和肺部，病人的气管因癌症而破坏。这项技术代表了再生医学的未来，在此所有类型的干细胞，包括
9、来自病人自己的皮肤细胞，都能作为生长任意类型细胞或组织的基础，供病人替换或修复。,干细胞移植在我院已经开展,科学家预言，不久的将来，失明、帕金森氏综合征、艾滋病、老年性痴呆、心肌梗塞和糖尿病等绝大多数疾病的患者，都有望借助干细胞移植手术获得康复。通过人体干细胞制造出人工精子和卵子。未来借助3D打印技术，实验室制造人体器官可能就不是梦想。根据其分化潜能的宽窄干细胞分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞。根据其发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。伦理问题和费用。,5.逆转自闭症有了“新希望”,研究者称，早期行为疗法能帮助自闭症儿童的大脑模式恢复正常。通常，自闭症儿童在观看无生命物体如玩具的图像时，
10、其大脑比看到人物图像更活跃。患有自闭症谱系障碍的儿童，通过参与“早期介入丹佛模式”（Early Start Denver Model，ESDM）项目，其大脑在处理人脸及其他物体时出现了相反的变化，并接近于正常发展的儿童。该模式包括大量与儿童有关的社交和语言活动。,早期介入丹佛模式,早期介入丹佛模式（Early Start Denver Model, ESDM）是由美国加州大学MIND研究所发展心理学教授Sally Rogers和自闭症之声的首席科学官Geraldine Dawson共同开发的一种针对年龄在12 - 48个月大自闭症儿童的早期综合性行为干预方法。早期介入丹佛模式的治疗原则建立在丹
11、佛模式（DM）、核心反应训练（PRT）和应用行为分析（ABA）的理论基础上融合了以人际关系为中心的发展模式和应用行为分析的教学实践。早期介入丹佛模式采用团队方式实施干 预，主要干预人员包括治疗师、其他专业人士（例如，心理学家、语言病理学家、职业治疗师和教师等）和家庭成员组成。教学目标是通过儿童游戏活动来开展实施的。,自闭症在小鼠模型中成功得到逆转,Nature：麦吉尔大学和蒙特利尔大学研究人员发现一种关键蛋白质的合成与自闭症谱系障碍（ASD）有关联。研究发现，在小鼠体内异常高的一组神经元蛋白neuroligins的合成，能导致出现ASD症状。研究结果还显示，成年小鼠的自闭症样行为可以通过抑制蛋
12、白质的合成化合物或基因靶向neuroligins治疗来纠正。,6.DNA分析“破冰”乳腺癌,乳腺癌由遗传、生活方式等多种因素导致。乳腺肿瘤的最新DNA分析发现乳腺癌可能比原来所想的略微简单。癌症基因组图谱项目对数十种癌症进行了基因组测序，在510个乳腺肿瘤样本中发现了3万个突变，但这些突变都可归入4个主要的亚型。,乳腺癌基因突变,4个主要的亚型突变。分别为：HER2过表达型，Luminal A型（乳腺腔内A型），Luminal B型，基底型。研究发现基底型乳腺癌（三阴乳腺癌）和浆液性卵巢癌在分子水平上具有许多相似之处，这可能显示两者的发病相关，并且具有相似的治疗选择。研究数据还表明，基底型乳腺
13、癌应被视为与激素依赖型/ Luminal A型乳腺癌为完全不同的疾病，基底型乳腺癌和卵巢癌才具有更多的基因遗传相似性。HER2阳性类型乳腺癌用抑制HER2蛋白功能的药物进行治疗。HER2改变分两类：HER2阳性患者有比正常更多的HER2基因副本，HER2驱动肿瘤生长，一些HER2阳性患者的基因副本可能有多达20份。还有一些，HER2基因突变，而基因未扩增，在实验室分析中，这些突变对抗HER2药物拉帕替尼和曲妥珠单抗的反应良好。2012年发表在Cancer Discovery杂志上。,7.新生儿DNA诊断“提速”,50个小时，这就是目前破译和解读一个新生儿基因组所需要的时间，而过去要花几个星期甚
14、至几个月。对重病婴儿来说，两天时间就是生死之别。这种快速基因组分析技术还结合了一种新软件，与3500种已知儿童疾病遗传缺陷相连，让医生能迅速决策用何种方法来拯救婴儿生命。,快速DNA检测设备可迅速诊断新生儿疾病,美国儿童慈善医院（Childrens Mercy Hospital）的研究人员首次应用全基因组信息来诊断危重婴儿。研究小组介绍了STAT-Seq这种全基因组测序方法，从血液样品到结果返回给医生，仅需50个小时。STAT-Seq的原理验证研究发表在2012年科学转化医学杂志上，证明了在Illumina的HiSeq 2500系统上的测序（全基因组测序大约需要26个小时），再加上医院内部开发
15、的自动化分析流水线，可在50小时内给出答案，预计花费13500美元（包括住院费用和检测费用）。研究小组通过改进比对和变异检出，有望能够将周转时间缩短至36小时。,8.“解码”儿童肿瘤基因,小儿癌症基因组计划：由美国华盛顿大学和圣祖德儿童研究医院联合开展的儿童癌症基因组项目，该计划对260名儿童癌症患者进行研究，破译了来自正常组织和肿瘤组织样本的520个基因组排序。该项目预计到今年年底将破译出1200多个基因组排序。结果发表在2012年自然遗传学。该计划公布了迄今最完整的人类癌症基因组数据库，通过与世界各地科研机构共享数据来加快对癌症及其他疾病的研究进程。大多数癌症基因组研究只针对某些特定基因，
16、涉及基因组的极小部分。儿童癌症基因组项目的研究人员则另辟蹊径，破译每一名患儿肿瘤细胞中的所有脱氧核糖核酸(DNA)排序。,“解码”儿童肿瘤基因,圣祖德儿童研究医院的儿童癌症基因组项目负责人詹姆斯唐宁说：“这项研究的发现超出我们预料。我们公开研究数据让科学界共享，共同致力于儿童癌症治疗新方案的研究。我们还希望其他研究人员利用这些丰富的资源研究其他儿童或成人疾病。”华盛顿大学基因组学院院长理查德威尔逊说：“我们在很多患儿的癌细胞中发现了此前使用其他研究方法没能发现的异常变化。”,儿童癌症基因组项目在儿童视网膜癌、脑干肿瘤和血癌等领域取得重大发现。例如，儿童成视网膜细胞瘤的研究人员发现了这类肿瘤快速
17、生长的征兆，由此确认了新的抗击癌症的有效指标；儿童早期白血病的研究人员则发现了一些基因出人意料的变异，这或将改变白血病的诊断和治疗方式；研究人员在脑瘤方面的研究发现，在高达78%的肿瘤组织中，两个基因发生了变化，在此之前没有发现这些变化与癌症有关。研究人员还发现了与慢性成神经细胞瘤相关的基因变异，首次为研究这类癌症的治疗效果和确诊年龄之间的关系提供了基因依据。研究结果还显示，儿童和成人癌症存在显著差异，从而强调了为儿童癌症确立特殊治疗方案的重要性。美国，每年有将近500万人次接受基因检测；英国，面向社会的全面基因检测制度已经开始施行；加拿大，针对疾病的基因检测已进入医保范围。,9.人造小鼠卵细
18、胞,干细胞已经创造了许多看似不可能的生物医学奇迹：治疗糖尿病、帮助瘫痪病人重新行走、修复受损的心脏组织等。但即使对干细胞而言，要再生生命的最基本成分卵子和精子，也是巨大的挑战。日本科学家用了两种来自小鼠的干细胞，一种采自刚发育几天的胚胎，另一种来自重新编程的成年小鼠皮肤细胞，成功创造了有活力的卵细胞，然后使这些来自干细胞的卵细胞成功受精，并发育成了健康的幼鼠，而这些幼鼠的干细胞经测试也有再生能力。该成果代表了一项突破，有望为患不育症的人类夫妇提供新疗法。,上述两项研究所使用的干细胞都是胚胎干(ES)细胞和诱导多能干(iPS)细胞。前者来自于胚胎，而后者则是成熟组织细胞经再编程后产生了类似于干细
19、胞的作用。从理论上讲，两者都能够形成所有类型的体细胞，但大多数研究人员一直无法把它们变成生殖细胞，即精子和卵子的前体细胞。由干细胞生物学家Mitinori Saitou率领的研究小组找到了一个可行的方法。与精子一样，研究人员从ES和iPS细胞入手，并且在一种蛋白质的“鸡尾酒”中对其进行培育，从而形成了与原生殖细胞类似的细胞。为了得到卵母细胞或前体卵细胞，研究人员随后将这些原始细胞与小鼠胎儿的卵巢细胞相混合，从而形成了再造的卵巢，并最终将其移植到活体小鼠的正常卵巢中。4周零4天后，那些与原生殖细胞类似的细胞发育成为卵母细胞。研究小组去除掉卵巢，得到卵母细胞，并且对其进行体外授精，然后再将得到的胚
20、胎移植进代孕母亲体内。大约3周后，正常的小鼠崽诞生了。结果在2012年美国科学杂志上发表。,新加坡医学生物学研究所的发育生物学家 Clark和Solter认为：“这是非凡的，源自胚胎干细胞的细胞能够产生卵母细胞，进而具有持续完成发育的能力。”Clark强调，对生殖细胞形成有关的分子机制的理解将对研究工作产生直接影响。Saitou说，如果对起作用的复杂交互作用的理解进一步加深，研究人员或许就能够在实验室的培养皿中诱导细胞完成整个的卵母细胞发育过程。他说，一旦获得成功，“我们有望绕过移植这一步”。在更远的将来，这项技术将成为治疗不孕症的一个新工具。Clark说：“这项研究提供了原理上的关键证据，表
21、明诱导多能干细胞能够产生卵母细胞。”如果应用于人体，它可能会导致从采自不孕女性的iPS细胞形成卵母细胞的能力。但是Saitou警告说，向人类研究的转移需要解决令人苦恼的伦理问题和技术难题。Solter表示，在极端情况下，新的方法将导致来自细胞系和组织样本的人类胚胎的形成。他强调，尽管如此，“这种无父母的人类胚胎的定义状态，以及它们所引发的生物学、伦理学和法律问题将挑战你的想象力”。,有时候，是个好方法，如今医生也开始用这一方法来对付青春痘了。他们用一种比较“柔和”的病毒来对抗引发皮肤斑疹的细菌。事实上，这种病毒在皮肤的毛孔深处早已存在，它们具有感染细菌细胞的能力，现在要做的就是将其转变成“病毒
22、制造厂”，提高病毒数量，然后就等着细菌自行毁灭,10.病毒“消灭”青春痘,加州大学洛杉矶分校首席研究员表示，“痤疮影响了数以百万计的人，但我们却缺乏既安全又有效的治疗方法”，“利用病毒捕食引发青春痘粉刺的细菌，为身体和心理受到影响的严重痤疮患者提供了一种值得期待的新型工具。研究人员聚焦于两种细菌，一种称为痤疮丙酸杆菌，存活于毛孔中，会引发痤疮；另一类称为痤疮丙酸杆菌噬菌体，生活在人类皮肤上的病毒家族。这种病毒对人体无害，但却能感染，并杀死痤疮丙酸杆菌。痤疮丙酸杆菌引发皮肤肿胀，产生红疙瘩。最有效的治疗方法就是减少皮肤上的痤疮丙酸杆菌的数目。研究认为：性激素，面部油脂和免疫系统参与了痤疮形成过程
23、，然而大量的研究表明痤疮丙酸杆菌是其中的一种重要触发因子。有时候，这些细菌会诱发炎症反应，有助于痤疮的发展。,痤疮之所以多发于青春期，其原因是青春期性激素分泌激增，皮肤毛囊腺增大，同时分泌更多皮脂。而痤疮丙酸杆菌则主要以皮脂中的脂肪酸为生，所以，更多的皮脂滋生了更多的细菌。治疗痤疮的方法都是针对痤疮的发病因素：清除毛孔中的皮脂、除去细菌的养料；抗生素杀灭细菌；消炎药物消肿；或是特别针对激素水平失衡的成年人的激素疗法。但是每种疗法都有其局限性，例如抗生素疗法最终会由于痤疮丙酸杆菌进化出天然抗性而失效；许多痤疮药物也都有不良反应。,使用噬菌体杀灭细菌较之抗生素更加有效，因为噬菌体是细菌天然的捕食者，而不像抗生素是人类合成的。但是，最令人惊奇也最具前景的发现是，痤疮丙酸杆菌噬菌体具有简单且几乎独一无二的基因组，这可能是它们独特的、受限的生存环境造成的。这种噬菌体的精妙之处在于他们只猎杀一种细菌，所以或许它可以直接用作药物使用。或者为了研究这种“药物”的治疗学价值，研究者可以提取出噬菌体中发挥效用的成分。研究者们已经发现完整的噬菌体可以在实验室环境下杀灭痤疮丙酸杆菌。现在，他们计划从噬菌体中分离出发挥作用的蛋白质，以测试其是否还像完整的噬菌体一样具有活性。如果试验成功，研究者们希望研究活性蛋白质在人体内对抗痤疮的安全性和有效性。,“以毒攻毒”,
