1、正确看待他汀的肝脏安全性,范建高上海交通大学医学院附属新华医院消化内科,他汀与肝脏,他汀治疗中出现肝酶异常怎么办? 肝酶异常的原因及其临床意义？慢性肝病患者能否安全使用他汀？,1987年起用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。,他汀治疗期间出现肝酶异常,肝功能化验单,诊断策略,病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否有肝炎和肝功能不全?,原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,一过性转氨酶异常?,1/3患者短暂出现转氨酶异常 检测误差、一过性损伤、其他原因1/3患者血
2、清转氨酶持续异常1/3患者血清转氨酶反复波动,肝外源性转氨酶异常?,心肌损害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT比值 1，转氨酶通常 5xULN，否则考虑这些疾病累及肝脏， 通常合并LDH、CK增高等酶学改变.,有无肝炎和肝衰症象?,有无肝炎相关临床症状和体征？有无传染性的病毒性肝炎的可能？有无肝功能不全的表现：黄疸、神经精神症状、腹水。肝贮备功能下降，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长。发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀?）。,孤立性无症状性肝酶升高肝脏损害,Is
3、olated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性绝大多数转氨酶水平 10% , 18例 10%),No Weight Loss,Before Weight R
4、eduction,After Weight Reduction,Presentation,Follow-up,ALT,Palmer,1990,不明原因性肝酶持续异常n=248,Ratziu, et al. J Hepatol 2006,基本正常肝组织？,假性异常：根据正常值定义，5%的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。病变轻微：仅有1%左右的肝细胞变性、坏死，或仅表现为轻度肝脂肪变，常规病理检查可无阳性发现。肝外源性转氨酶增高？,血清转氨酶升高代表什么？,是否真正升高？肝细胞损伤？肝炎？肝纤维化？肝功能不全？ No
5、 传染性？No 不明原因肝酶增高预测糖尿病和动脉粥样硬化高发！不明原因肝酶增高提示可能存在NAFLD！,非酒精性脂肪性肝病？,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌。发达国家和地区慢性肝病和肝酶异常的首要病因。,NAFLD与代谢综合征关系密切,肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。即使是体重和空腹血糖均正常的个体，其与IR和代谢紊乱亦密切相关。与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变以及动脉硬化独立相关。,Targher, Farrell, Fan, 2008,NAFLD：2型糖尿病和动脉硬化早期信号,来自上海
6、随访6年的资料：NAFLD患者糖脂代谢紊乱和高血压发病率增高。 J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91.来自澳大利亚随访11年的资料：NAFLD是糖尿病和代谢综合征的发病的独立预测因素。 Am J Gatrenterol 2009;104:861-7.来自美国随访20年的资料：ALT高限预示代谢综合征、糖尿病和心血管疾病增高。 Gastroenterology, 2008; 135:1935-44.来自Korea随访5年的资料：ALT水平增高预示心血管疾病和糖尿病死亡增加。 Atherosclerosis, Epub ahead of print.,肥
7、胖症,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 3xULN，减量或换药其他原因所致肝酶异常可继用他汀治疗 合并NAFLD的高脂血症患者理论上更需强化降脂治疗联用保肝药物可提高治疗顺从性并减少医患纠纷 多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾、甘草酸制剂、双环醇等,慢性肝病患者 能否常规使用他汀类药物？,不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估,Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695,结论：肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损伤，肝酶异常者不管是否应用他汀，随访中其转氨酶均有进一步增加的趋势。,不明原因肝酶异常者他汀安全性评估,Chalasani N. Patie
8、nts with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity. Gastroenterology 2004;128:1287-1292. Vuppalanchi R. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci
9、 2005;329:62-65. Pfeffer MA. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials. PPP project. Circulation 2002;105:2341-2346. Kiortsis DN. Lipid-lowing drugs and serum liver enzyme levels. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 491-4.,慢性活动性肝病患者应用他汀是安全的 Lewis, et al. Hepatology 2007, 46: 14
10、53,入选患者：慢性活动性肝病合并高脂血症，N=446例。其中2/3为NAFLD，1/4为CHC。排除标准：TB和白蛋白不正常、ALT5ULN、PT2秒或Child-Pugh评分 5分。治疗第12周时，他汀组LDL-C比安慰剂组显著降低.治疗36周时，他汀组肝酶增高的比例显著低于安慰剂组。,他汀组,ALT增加一倍患者百分比（%）,安慰剂组,8%,13%,P 4ULN也无肝功恶化现象。 肝硬化：降低门脉压力且无肝功能恶化现象。肝移植：无肝毒副反应和横纹肌溶解现象。肝细胞癌：生存期延长，胆红素降低、白蛋白增高。,Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy 2008; 28
11、(4):522529.,他汀显著降低糖尿病患者肝癌风险,1303例患有肝癌的糖尿病患者以及 5212例无肝癌的糖尿病患者作对照，平均72岁。评估使用他汀对糖尿病患者肝癌风险的影响。,34,53,20,30,40,50,60,处方他汀的比例%,试验组,对照组,肝癌相对风险降低,26%,P0.05,*对有无慢性肝病以及肝病的原因进行了校正,ElSerag HB, et al. Gastroenterology, 2009; 136:1601-08,其他降脂药物不减少糖尿病患者肝癌风险,-8%*,10%*,-8,-4,0,4,8,10,肝癌相对风险%,P值均无显著意义,*对有无慢性肝病以及肝病的原因
12、进行了校正,非他汀降胆固醇药,降TG药,他汀显著降低糖尿病患者结直肠癌风险,试验组：6,080例患有结直肠癌的糖尿病患者；对照组：24,320例无结直肠癌的糖尿病患者，平均74岁。评估使用他汀对糖尿病患者的结直肠癌风险的影响,49,52,45,47,49,51,53,处方他汀的比例%,试验组,对照组,结直肠癌相对风险降低,12%,P0.05,Hachem C, et al. Am J Gastroenterol 2009; 104:12411248,总 结,他汀是对肝脏安全性的药物，他汀治疗过程中出现ALT升高：常规剂量发生率 1%，大剂量 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性。他汀相关的孤立性转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全，联用保肝药物有助于防治肝损害。慢性肝病和不明原因肝酶异常患者可安全使用他汀且可从中获益。从预防心脑血管死亡和代谢综合征相关恶性肿瘤的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。,谢谢！,联系:上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科 200092E-mail:,欢迎登录中华脂肪肝网,
