1、,第八章 抗生素（Antibiotics）,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细 菌：-内酰胺类、大环内酯类真 菌：咪康唑、酮康唑病 毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病, 城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病,农村情况：消化、呼吸、传染病,2、感染疾
2、病传播途径：,呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、 SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）,3、感染药物临床应用,术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染,4、药物研发及市场份额 9100年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。,我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物,青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢
3、氨苄,第八章 抗生素,第一节：概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素 60-70年 80年后,3、作用,抗 菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,4、来源 微生物、动植物提取、人工合成,5、发展,40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段,60年代
4、：半合成抗生素阶段,70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类,90年代：三代口服及四代头孢类,1929年英国Fleminy 发现青霉素 未得到纯品1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品 1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年 半合成头孢菌素的诞生70-80年代 头孢菌素的发展时期80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,6、分类,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,7、作用机制 P258,作用机制,8、生物合成,发酵,菌种筛选,培养基：生长必须物质C源（淀粉/ 葡萄糖）；N源（
5、玉米饼等）；无机盐类 （S、P、Mg、Zn、K）,前体物质：定向合成某种结构抗生素,需无氧菌、搅拌、PH、t,提纯,生产规模,9、抗生素在农牧业方面的应用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,一、-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。,二、分类：经典结构药物 P259,1、两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐
6、,均含内酰胺环，张力大、易水解,五元氢化噻唑环,六元部分氢化噻嗪环,C6 氨基侧链R改变，活性不同,C7氨基侧链及 C3 R改变，活性不同、药代不同,抗菌谱窄,抗菌谱广,分类：非典型结构药物 P259,三、青霉素及半合成青霉素,（一）青霉素G P260,1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等 P264,其中PG的活性最高、产量最高,2、结构：,构型：2S，5R，6R,青霉素类结构组成 P261,3、命名：P260,4、Penicillins的性质,Benzylpenicillin结构中-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂
7、的进攻， 使-内酰胺环破裂,1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉 PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解 水溶液，4时，可保质4-5天 室温， 24h,粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配,Penicillins理化性质,4）对碱或酶(-内酰胺酶)不稳定，水解 P262,在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解,5）对稀酸不稳定，发生重排；P261,6）对强酸不稳定，重排 P261,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,为什么penicillin不可口服？,为何临床用葡萄糖配制不如生理盐
8、水为何静脉输注需在1h左右,临床用药指导,4070年代，PG疗效确切，作用强 几十万单位/1天；疗程3-5天 目前几百-几千万单位/1天，疗程7天左右,8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）,5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-如何解决 不耐酸-耐酸的青霉素 不耐酶-耐酶的青霉素 窄 谱-广谱的青霉素 过 敏-皮试,与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢,1）如何解决在体内作用时间短问题 P263,COOH酯化,内源性过敏源生产、储存、使用中 -内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物,青霉素在临床使
9、用时，对某些病人 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,青霉素产生过敏原因：P264,外源性过敏源 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子,(二)半合成青霉素衍生物,1、耐酸青霉素结构特点：,发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等,3、广谱青霉素结构特点,（三
10、）半合成青霉素的合成,6-APA是半合成青霉素的原料,PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备,半合成青霉素典型药物,阿莫西林(Amoxicillin),阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,青霉素的构效关系,青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率,天然头孢菌素C及头霉素C结构,两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因） 与青霉素交叉过敏小 毒性小,头孢菌素 C的结构特点与稳定性,母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”稠合
11、体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。,半合成头孢菌素结构改造部位,1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学,交叉过敏低的原因 P272,半合成头孢菌素的特点,半合成头孢菌素分类,半合成头孢菌素合成方法,DIANXING,典型药物：头孢氨苄(Cefalexin) P273,构型：6R，7R；7位侧链为R构型,作用：一代头孢，G+；口服效果好意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物,典型药物：头孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) P277,作用：属三代头
12、孢，对G-敏感；对酶稳定,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱顺式活性 反式40-100倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注,C-7侧链,拉氧头孢(Latamoxef),-内酰胺酶抑制剂-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入 菌体发挥抗菌作用改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid),构型：2R；5R；3
13、Z式;和异噁唑环并合性质：易吸潮、不稳定、分解变色作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用； 本身无抗菌活性。 是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱最强,-内酰胺酶抑制剂,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为舒它西林，口服具有较好的疗效,阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,1、亚胺培南(Imipe
14、nem),本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏,六、非经典的-内酰胺抗生素,2、单环-内酰胺抗生素氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌）对需氧G+和厌氧菌作用较小对-内酰胺酶稳定可透过血脑屏障副反应少,第三节 氨基糖苷类抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成
15、甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,抗菌谱：G+、G-、霉菌,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,一、概述,二、典型药物：链霉素,结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍,含1个仲胺、2个胍基、1个醛基,2.性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团,制剂中为什么避免与H+、OH-、O2接触,副作用：肾毒性、耳毒性耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用：抗结核、尿路等感染,三、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 为半合成氨
16、基糖苷类抗生素由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、 L（-）活性D（+）目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。 庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小,庆大霉素：作用、毒性,阿米卡星(Amikacin),苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,天然有,一、天然四环素结构特点,R1 R2 R3 R4四环素 H OH CH3 H 53年得到土霉素 OH OH CH3 H 50年得到 金霉素 H OH CH3 Cl 48年得到,二、作用：广谱抗生素，G+、G-、部分立克 次体、病毒、原虫等,近年来四环素类抗生素新药开发不理想,三
17、、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成 与细菌中的Mn+形成金属离子络合物,四、理化性质：黄色结晶性粉末,1、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性 C4 N= 为碱性。可溶酸碱 临床用其碱，成HCl盐,2、稳定性：,2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活,3)OH-下C环开裂,失活,五、临床用缺点：耐药性严重 吸收不好，血药浓度低 影响骨骼生长,孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制,4) 和金属离子的反应,含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色,1、C6-OH：是不稳定（差向、脱水等）和吸收差的主要原
18、因 且不是必须基团 去掉C6-OH，强力霉素（去羟基土霉素） 稳定性、活性、吸收性均增加,2、 C6-CH3：也不是必须基团,如米诺霉素等；米诺霉素为C7 - H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四环素结构.活性最强、用于临床,六、半合成四环素类抗生素的结构改造,半合成四环素类抗生素,第五节 大环内酯类抗生素,(Macrolide Antibiotics),一、大环内酯类开发历程,二、结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小,A：活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A红霉素A为活性
19、代表；B及C为杂质,2、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应 3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感4、缺点：水溶性差，只能口服 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用） 因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯： 如琥乙红霉素（利君沙），可口服,半合成红霉素,对C9 =O 、C6 -OH的改造; C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效,罗红霉素：C-9=O还原成肟C9=N衍生物 增加了稳定性；14环,阿齐霉素：C9=O还原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长,克拉霉素
20、： C6-OH进行甲基化,第六节 氯霉素类抗生素,(Chloramphenicol Antibiotics),本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素,氯霉素的立体结构,D（-） L（+） D（-） L（+）苏阿糖 苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖,构型:1R，2R（-);D（-）苏阿糖型；活性最强,名称:1R,2R-(-)- N-(羟基甲基)- -羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,命名：母核选者以1，3-丙二醇 或二氯乙酰胺,氯霉素立体构型,合成,为起始原料,溴代 成盐水解成胺酯化羟醛缩合选择性还原（）苏阿糖型酯水解酸碱中和拆分D（-）苏阿糖型成酰胺,微苦：成酯为琥珀氯霉素（丁二酸）酰胺/RX：水解，强酸/强碱O2N：还原成H2N，重氮化偶合等作用：伤寒、副伤寒首选副作用：引起再生障碍性贫血,性质,甲砜霉素(Thiamphenicol),由氯霉素结构中的-NO2 被甲基亚砜,抗菌谱相似抗菌活性氯霉素（-）与（+）活性相似,谢谢！,
