1、原发性中枢神经系统淋巴瘤 诊治进展,福建省立医院神经外科陈明武,Company Logo,原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）定义,是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）起源并局限于脑、脊髓、软脑膜、视网膜、玻璃体液、偶尔发生于视神经患者无全身受累表现，为结外淋巴瘤PCNSL在眼内的表现称为原发性眼内淋巴瘤（PIOL）两者可先后或同时发生,Company Logo,病因,Bailey于1929年首次报告“血管周围肉瘤”，20世纪70年代Yulie确认恶性淋巴瘤。发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环和淋巴组织聚集。免疫功能正常和免疫功能缺陷患者均可出现，两者可能的发病机制、临床表现、影像学表现有所
2、不同。,Company Logo,病因,免疫功能缺陷或免疫抑制剂（器官移植、自身免疫性疾病）：EB病毒感染、疱疹病毒颅脑外伤及炎症：淋巴细胞在CNS聚集恶化原位淋巴细胞恶性克隆增生、外周某些淋巴细胞嗜中枢性血脑屏障：“庇护所”IgH和Bcl-6基因突变CNS中可有T淋巴细胞，但少有B淋巴细胞，炎症刺激多激活T淋巴细胞。,Company Logo,流行病学,近年来发生率逐渐升高美国年发病率4.8/百万，占原发脑肿瘤2%左右男性略高于女性，年龄多在60岁以上正常人群45-70岁（平均55岁），免疫功能缺陷人群发病较年轻，如AIDS为31岁。在HIV阳性人群中，NHL处于常见恶性肿瘤的第二位，而PC
3、NSL占20%,Company Logo,诊断,无统一诊断标准年龄50-70岁以中枢神经系统为首发表现影像学支持无淋巴造血系统疾病病理诊断术后（放化疗后）3个月以上未发现颅外有淋巴瘤发生,Company Logo,临床表现,侵袭性高度恶性淋巴瘤，数周内进展性神经系统症状。表现：局灶性神经系统损害、颅内压升高、癫痫、眼部症状。认知和行为改变是最常见的首发症状。10-20%患者眼部受累，表现类似激素抵抗型葡萄膜炎，病变通常为双侧，表现为无痛性视觉丧失或玻璃体漂浮物。,Company Logo,常规检查,血常规：外周血淋巴细胞比例可升高。其他常规检查无明显异常。,Company Logo,影像学（C
4、T和MRI）诊断,肿瘤的密度和信号与脑灰质相似。几乎所有MRI及80%-90%CT有对比增强受累：幕上脑白质近中线部位多见，额叶、胼胝体、丘脑基底节、深部脑室周围结构。也有弥漫性脑部异常而无肿块性损害。幕下小脑半球多见。常与其他CNS肿瘤难以鉴别。,Company Logo,影像学诊断,PCNSL一般密度及信号较均匀，很少囊变及坏死，较大病灶周边均有不同程度的水肿及占位效应，而弥漫型小病变无瘤周水肿及占位效应。免疫功能正常单发多见，28%-40%可见多发病灶，而AIDS则以多发病灶为主。,Company Logo,影像学诊断的基础,淋巴瘤内有丰富的网状纤维分布，主要成分为胶原蛋白，水分很少。肿
5、瘤细胞成分多，间质少，含水量相对较少。肿瘤细胞圆形，胞质少，细胞核大，常染色质多，核糖体丰富，细胞质缺乏，故细胞含水量较少。,Company Logo,影像学诊断的基础,PCNSL强化机制是肿瘤细胞围绕正常血管周围呈袖套样浸润，致血脑屏障破坏，其肿瘤本身无明显血供，肿瘤新生血管较少，故MR灌注成像（PWI）呈低灌注，与胶质瘤高灌注明显不同。,Company Logo,CT表现,病灶单发或多发，多呈类圆形，不规则团块状或点状，显示为等或稍高密度，增强扫描呈轻中度强化，少数免疫正常或50%免疫缺陷环形强化，延迟后强化更明显，部分病灶内可见血管影。瘤周水肿程度不一。钙化、出血、坏死、囊变少见MSCT
6、灌注成像,Company Logo,CT,延迟1分钟增强,可见血管穿行其内,Company Logo,MRI表现,MRI检查，T1WI呈等或低信号，T2WI呈等或稍高信号，弥散加权像（DWI）呈高信号；弥漫型小病灶呈长T1、长T2信号；注射造影剂后，T1像显示比CT范围更大的病变。血管周围间隙Virchow-Robin腔内如果出现强化，则较具有特异性。,Company Logo,MRI表现,部分肿瘤可见“尖角征”，“脐凹征（缺口征）”：肿瘤内新生血管少。累及胼胝体者则可呈蝶翼形，称为“蝶翼征”( butterfly sign ) ，表现具一定特征性。若有囊变，可见“硬化环”表现。,Compan
7、y Logo,MRI,肿瘤的大小与瘤周水肿和占位效应不成比例可能是此类肿瘤最具特征性的影像学改变，即肿瘤体积较大而占位效应和瘤周水肿均较轻，尤其是位于中线以及深部靠近脑室周围病例。水肿两极化，无明显水肿或显著水肿。不是所有肿瘤都有以上表现。接受过激素治疗病人MRI可不强化。,Company Logo,MRI,脑室型病灶几乎全为实性，并可见邻近结构指状、尖角形浸润，此时增强扫描显示较佳。脑室旁病灶容易侵犯脑室，引起室管膜下播散，而脑膜转移极少。室管膜下播散多表现为实性、明显均匀强化结节，此时更加有利于淋巴瘤的诊断。MRI表现与高细胞密度肿瘤如脑膜瘤相似。部分血管内生长的淋巴瘤和淋巴瘤病没有增强，
8、与局部血管阻塞有关。,Company Logo,MRS：magnetic resonance spectroscopy,检测肿瘤组织中N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（ Cho ）、肌酸（Cr）等化合物含量（波峰）的变化。最大信号来源于NAA，存在神经元中，不存在胶质细胞中。,Company Logo,MRS表现,在MRI波谱中，Cho峰升高（高耸的脂质峰），NAA峰中度降低，Cr轻度降低。出现巨大的Lac/Lip复合峰脂质峰在无坏死的胶质瘤中很少出现。转移瘤：Lip升高，但NAA明显降低，Cr也明显降低。,Company Logo,MRS,Cho升高与肿瘤细胞增殖时细胞膜上的磷酸胆碱酯酶升
9、高密切相关。NAA中度降低，与肿瘤细胞沿组织间隙浸润性生长，单位体积内神经元细胞减少密切相关。Lac升高与肿瘤组织的无氧代谢有关。肿瘤局部低灌注以及局部微循环障碍也是造成Lac升高的原因。Lip升高可能与PCNSL富含脂质及局部有小的坏死有关。,Company Logo,MRS,Company Logo,MR-DWI,磁共振弥散加权成像： magnetic resonance diffusion weighted imaging）DWI：反映组织中（细胞内）水分子运动。PCNSL肿瘤实质DWI高信号，主要是由于淋巴瘤具有较高的细胞密度，肿瘤组织细胞外间隙明显减少。,Company Logo,M
10、R-DWI,细胞毒性水肿时，NA+-K+泵失调，细胞内水肿，细胞外间隙减少，则DWI高信号，ADC低信号。因此DWI高多提示细胞毒性水肿。随着血脑屏障的破坏，水分子细胞外间隙形成血管源性水肿，DWI低信号，ADC高信号，提示细胞外（血管源性）水肿。,Company Logo,MRI：ADC,表观扩散系数（ADC）： apparent diffusion coefficient。ADC：反映水分子在组织中扩散能力，扩散的主要贡献在于细胞外的水分子。ADC值与组织中细胞核/细胞浆比呈负相关。,Company Logo,MRI：DWI 、 ADC,Company Logo,MRI：与灰质信号相似,C
11、ompany Logo,MRI：尖角征、脐凹征、硬环征,Company Logo,MRI：肿瘤累及胼胝体形成蝴蝶征,Company Logo,脑膜强化,Company Logo,多发结节、大脑镰、软脑膜强化,Company Logo,病灶沿脑脊液播散,Company Logo,T淋巴细胞性淋巴瘤,Company Logo,MRI：,Company Logo,MRI：环形强化,Company Logo,MRI,Company Logo,MRI:多发病灶1,Company Logo,MRI：多发病灶2,Company Logo,MRI,Company Logo,MRI,Company Logo,M
12、RI：鉴别诊断,神经胶质瘤多为长T1、长T2信号，表现为囊变坏死或出血，病灶多见不规则环状强化，环壁厚薄不均。颅内转移瘤多位于大脑灰白质交界处，病灶周围占位效应明显（小病灶、大水肿），坏死出血多见，DWI呈等或稍低信号。,Company Logo,MRI:鉴别诊断,脑膜瘤：密度和信号特点与PCNSL相似，而靠近脑膜的PCNSL因肿瘤浸润也可以形成脑膜尾征。脑膜瘤属于脑外肿瘤，有白质挤压征。多发性硬化好发成年女性，症状常缓解、复发交替出现。患者大脑内病灶长T1、长T2 ，急性期病灶可强化，病灶周围水肿和占位效应不明显等，矢状面病灶垂直侧脑室，即”直角脱髓鞘征“。,Company Logo,水肿的
13、初步判定,轻度水肿：小于肿瘤直径1/2中度水肿：大于肿瘤直径1/2但小于肿瘤直径重度水肿：大于肿瘤直径,Company Logo,PET/CT,正电子发射计算机断层显像由于淋巴瘤组织的代谢高，无氧酵解增强，PET/CT常表现为18F-氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose , 18F-FDG ）高摄取。SUVmax（最大标准化摄取值）达到15即可确诊为淋巴瘤。PET/CT诊断淋巴瘤的灵敏度大于90%。,Company Logo,弥漫性病变,Company Logo,确诊：病理诊断,立体定向组织活检单纯眼内：玻璃体活检、最好联合视网膜下或脉络膜视网膜活检立即固定送检活检前尽可能避免使
14、用激素，或停用激素治疗至少1周后再活检立体活检优于外科手术,Company Logo,病理诊断,形态学、免疫组化、PCRWHO分型：90%为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其余包括伯基特（Burkitt）淋巴瘤、富T细胞B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，偶见低度恶性B细胞淋巴瘤。白细胞共同抗原CD45：区分PCNSL、神经胶质瘤、转移癌,Company Logo,病理,大体标本多为边界不清肿块，弥漫浸润生长，无包膜，鱼肉状，偶尔可见坏死出血，囊变少见。镜下表现与节内淋巴结相似，见肿瘤细胞大小、形态基本一致，圆形或软圆形，与脑组织相互交错，核染色质粗，核膜清楚，核分裂多见。肿瘤呈片状排列，无淋巴滤
15、泡形成，周围脑组织有不同程度变性瘤细胞围绕血管呈袖套状排列为本病组织学特征（即肿瘤细胞血管现象）,Company Logo,病理,肿瘤细胞间可见散在的吞噬细胞呈“满天星”现象。肿瘤边缘和中心均有增生反应的胶质细胞。以银盐染色时形成明显的网状结构，故有成为“网状肉瘤”,Company Logo,病理,Company Logo,弥漫性大B细胞性淋巴瘤，HE400，同,Company Logo,病理切片：免疫组化,LCA：白细胞共同抗原阳性GFAP：神经胶质纤维酸性蛋自(glial fibrillary acidic protein)均阴性，与胶质母细胞瘤可以鉴别PCNSL多为弥漫性大B细胞淋巴瘤(
16、diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，表达多发性骨髓瘤致癌蛋自-1 ( multiple myeloma oncogene protein 1，MUM-1)和Bcl-6,Company Logo,病理切片：免疫组化,Vimentin：波形蛋白阳性CD34：内皮细胞标记物阴性EMA：上皮细胞膜抗原阴性CD20：成熟B淋巴细胞标志物CD45：成熟T淋巴细胞标志物,Company Logo,同，CD20阳性，HE200，可见围管现象,Company Logo,诊断（分期）,12.5%表现为局限于CNS病变的患者被发现有CNS外的损害必要时需全身CT扫描（胸、腹、盆
17、腔）、骨髓穿刺及活检老年男性患者需行双侧睾丸超声检查，因为睾丸淋巴瘤很容易侵犯CNS眼前房、玻璃体、眼底检查所有患者均应行HIV血清学检查腰穿,Company Logo,脑脊液检查,除非有脑疝风险禁忌，都应行腰穿，应PCNSL有侵犯软脑膜倾向送细胞学、生化（蛋白、葡萄糖浓度测定）、流式细胞表型分析、IgH-PCR检测表现为蛋白浓度升高、葡萄糖浓度降低、白细胞计数增高细胞学异常可见多型淋巴细胞（15%-31%）克隆性B淋巴细胞增多结合影像学强烈提示PCNSL,Company Logo,治疗,包括甾体类激素治疗、放疗、化疗,Company Logo,激素,PCNSL对激素高度敏感，激素有抗淋巴毒性
18、作用。48小时内可检测到病变缩小，撤去激素后疾病迅速复发。有“幽灵瘤”之称。对激素治疗快速反应不具备PCNSL的诊断意义，神经类肉瘤或多发性硬化患者也可以出现姑息性治疗措施活检前尽量避免使用激素,Company Logo,放疗,因病变多灶性，通常全脑放疗（WBRT）90%有反应50%患者可完全缓解（CR）或接近完全缓解（uCR）61%在放疗范围内复发中位生存12个月副作用：神经毒性（神经认知障碍），表现为痴呆、共济失调、尿失禁WBRT是有效的姑息性治疗手段，对于足够适合化疗患者而言，不做一线治疗方案。（B级、III）,Company Logo,CHOP样的化疗,CHOP（环磷酰胺、柔红霉素、长
19、春新碱、泼尼松）对CNS外系统NHL有效，对PCNSL无效（A级，Ib）因环磷酰胺和柔红霉素不能透过完整血脑屏障前期病变病变破坏血脑屏障，可能有效，后期血脑屏障修复，肿瘤消退不完全。,Company Logo,MTX,HD-MTX治疗PCNSL疗效确切是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制DNA和RNA合成而抑制肿瘤细胞增殖一种周期特异性药物，对S期有较强作用，不影响休止期细胞，呈时间依赖性，选择性较差副作用影响细胞生长活跃的口腔及胃肠粘膜主要副作用：骨髓抑制、粘膜溃疡、胃肠道反应、肝肾功能受损,Company Logo,大剂量系统性MTX化疗（HD-MTX）,静脉MTX（氨甲喋呤methotr
20、exate）可透过血脑屏障为保证治疗浓度，剂量要大稳态时，血/脑脊液浓度达30:13小时输注可达更高的脑脊液浓度如果足够适合，所有患者都应以化疗作为一线治疗手段MTX：大于3-8g/m2，在2-3个小时内输完，共3-5次，每次间隔不超过2-3周。（B级，IIa）可联用其他能够进入CNS的药物，如阿糖胞苷,Company Logo,HD-MTX的解毒,使用前水化和碱化尿液使尿液PH大于7.0，防止肾功能损伤亚叶酸钙：进入人体后变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸，可从旁路越过MTX阻断的代谢途径而解毒。用量为MTX的4%，12-15mg，每6小时一次，用至72小时。到MTX血药浓度小于0.05u
21、mol/l才可停止，否则需延长,Company Logo,HD-MTX的解毒,亚叶酸钙+NS（0.3mg/ml），漱口，BID一般在MTX用后20-24小时后开始使用监测MTX血药浓度（大于0.1umol/l，持续超过48小时，副作用开始出现）,Company Logo,放-化疗,MTX为基础化疗联合MBRT有效，伴随着年龄相关的神经毒性特别是老年患者的迟发性神经毒性通过以MTX为基础化疗获得完全缓解的患者应考虑WBRT巩固治疗，对于60岁以下患者也应提供WBRT，除非存在化疗后神经认知障碍。对于60岁或60岁以上患者，神经认知障碍的副作用更有可能超过获得的好处。（B级，IIa）,Compan
22、y Logo,自体造血干细胞移植（ASCT）,化疗后完全缓解患者，联合ASCT，仍在试验中,Company Logo,鞘内化疗,足量系统使用MTX的情况下，鞘内注射化疗药无益处（B级，III）,Company Logo,利妥昔单抗,人源化的抗CD20单克隆抗体不能透过完整血脑屏障除临床试验外，通过鞘内或脑室内使用利妥昔单抗不应作为治疗PCNSL的常规手段（B，III级）,Company Logo,破坏血脑屏障治疗,动脉给甘露醇+化疗除临床试验外，药物破坏血脑屏障不应作为治疗PCNSL的常规手段（B，IIb级）,Company Logo,复发和拯救治疗,MTX为基础的治疗失败，而且之前没有接受过
23、MBRT的患者可以用WBRT作为拯救治疗（B级，III）地塞米松可以作为短期姑息性治疗其他化疗如替莫唑胺,Company Logo,手术切除,单纯手术切除治疗没有意义部分切除肿瘤是预后的不利因素之一以安全获取诊断所需的组织为目的顽固性脑水肿的姑息性治疗，如果诊断明确后仅需行去骨瓣减压。激进的全切可能增加术后神经功能障碍,Company Logo,延迟神经毒性,放化疗后出现的神经系统恶化，为治疗相关的毒性作用。神经毒性的5年累计发生率为24%，并随时间的延长而升高。快速进行性皮质下痴呆：精神运动迟缓，执行及记忆功能障碍，行为改变，步态共济失调，大小便失禁等影像学表现为弥漫性白质病变，皮质-皮质下
24、萎缩放疗、高龄是主要原因，其他：诊断时的精神状态、女性。,Company Logo,诊治流程,Company Logo,PCNSL的诊断,Company Logo,PCNSL标准化治疗,Company Logo,PCNSL进展后治疗,Company Logo,PCNSL预后,预后差最常见的死亡原因：局部复发复发类型：脑内、脊髓、眼、全身老年人预后差、幕下比幕上好、单发比多发好、综合治疗比单一治疗好,Company Logo,预后评分系统,年龄大于60岁体力状态大于2（ECOG体能分级）血清LDH升高脑脊液蛋白定量升高深部脑实质受累（Karnofsky评分KPS评分）,Company Logo,
25、原发性眼内淋巴瘤（PIOL）,同时发生PIOL和PCNSL，因给予以HD-MTX为基础的系统化疗，再予以双侧眼球照射，如果年龄小于60岁且有条件，还应给予全脑照射。对于孤立的眼内病变处理方法相同。对于局限于眼内复发，玻璃体内注射MTX是一个有效的可选用的治疗措施。PIOL 比PCNSL提前数月发生，80%PIOL将发生为PCNSL,Company Logo,原发性软脑膜淋巴瘤,淋巴细胞性脑膜炎、脑性神经病、进行性腰骶综合征。可表现为恶性脑积水而无脑实质病变表现为：颅内压增高，意识障碍，颅神经麻痹及腰骶部神经根刺激症状软脑膜性PCNSL预后极差,Company Logo,脊髓性PCNSL,双下肢肌力减退，不伴有腰背部疼痛逐渐出现下肢的感觉障碍、疼痛脑脊液多为正常,Company Logo,免疫功能正常PCNSL的特点总结,发病年龄大，60岁左右单发病灶多见，幕上多于幕下，病灶多位于脑室周围深部组织及大脑半球深部白质内，胼胝体容易受累。MRI信号接近脑灰质，信号较均匀，稍有囊变、坏死、出血、钙化等。增强后扫描病灶明显强化，部分病例可见裂隙状低信号，DWI明显高信号，ADC信号较低。对化疗、放疗、激素敏感。,
