1、实验核医学与核药学,第五章 放射性药物,1,1基本概念,一、放射性药物的定义与概述 核药学的一个重要内容是研究如何制备有效的、安全的放射性药物(radiopharmaceuticals)。那么，什么叫放射性药物呢?简单地说，进入体内的，用于诊断或治疗的放射性核素及其标记化合物统称为放射性药物。 放射性药物实际上也就是放射性核素标记化合物一个重要部分，只不过对它的要求更为严格。在第六章我们将介绍示踪实验，特别是体内示踪实验，体现了放射性药物与实验核医学的联系，但它与临床核医学的关密更为密切。从事药学研究和教学人员要具有核药学的理论基础，很多新药的研究、机理的探讨，临床的应用，离不开核药学知识，祖
2、国医学的研究，如用核技术手段，则容易出成果。正如绪论中所述，它与实验核医学，临床核医学是互相依赖，互相促进，形成一门不可分割的新兴学科。但前面已介绍过放射性核素标记化合物，本章侧重介绍放射性药物。鉴于大家绝大部分不是从事临床核医学工作，故我们只给介绍一些基本的知识，其它可以根据各人所需自学。,2,（一）按放射性核素在制剂中存在的形式分 1. 放射性核素及其简单化合物 2. 放射性核素标记的化合物（二）按制剂的理化特性分 1. 离子型放射性制剂 2. 胶体放射性制剂 3. 放射性标记化合物 4. 放射性标记生物活性物质（三）按剂型可分 气态、液态、胶体、悬浮颗粒、胶囊和冻干品。（四）按制剂使用目
3、的分 1.放射性试剂 2.放射性药物,二、放射性药物的分类,3,三、放射性药物的特点,1.具有放射性且有特定的物理半衰期；2.放射性药物的生理生化特性取决被标记物的固有特性，而且药物在标记前后的生物活性不变；3.引入量少；4.有脱标和辐射自分解；5.剂量单位与普通试剂和药物制剂不同；6.放射性药物的治疗作用基础不同；,4,（二）放射性核素的选择,1.适宜的半衰期； 2.射线种类：一般都选射线，其次是射线，极少用； 3.合适的能量：太高、太低都不好； 4.稳定性要好，结合要牢； 5.其它：要求标记容易，价格可以接受，对产生射线的防护容易。,5,四、对放射性药物的特殊要求,放射性药物象其他药物一样
4、，保证它的安全、有效是基本要求。此外根据临床使用的目的，对放射性核素的选择、被标记物的理化、生物学行为、标记方法以及标记后的人体吸收、分布、代谢和清除有着不同要求。 (一)具有合适射线类型和能量：用于显像诊断的放射性药物中的放射性核素应是发射射线或正电子(+)，最好不发射或少发射-、射线，以减少机体不必要的辐射损伤。其射线发射机率要高，每100个衰变能给出95100个光子，这样信息密度就高。能量最好在100400 kev，以达到既能透过区体，又易被扫描机或照相机的探头所记录。如是用于治疗，应选-或射线，不发射或少发射射线，以提高治疗效果。射线的能量-应在1 Mev以下，应在6 Mev以下。,6
5、,(二)具有合适的物理半衰期：诊断用放射性核素的T1/2要在满足诊断检查所需时间的前提下尽可能地短，以减少病人的受照剂量。目前临床上诊断用放射性药物的核素T1/2大多在几小时至几天，条件好的医院已用T1/2在几分钟的放射性药物。治疗用的放射性药物T1/5不宜太短，一般在1到8天，以保证疗效。 (三)毒性小：要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效应小，若有毒性，应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外，放射性药物的核纯度、比活度及放化纯度高，不仅能提高药物效果，还能减少毒副作用。 （四）稳定性要好，结合要牢； （五）其它：要求标记容易，价格可以接受，对产生
6、射线的防护容易。,对放射性药物的特殊要求,7,五、放射性药物的摄取机制,放射性药物进入体内，在显像、功能测定及治疗中，都依据其摄取的机制，主要有以下七个方面： (一)功能性吸收与排泄 (二)运转及参与代谢 (三)离子交换作用 (四)简单的弥散和分布 (五)细胞吞噬和胞饮作用 (六)毛细血管阻断 (七) 特异导向结合,8,(一)功能性吸收与排泄：脏器的某些细胞，由于各种各样的原因，能选择性地吸收某种放射性药物，并通过某些组织器官排泄或分泌。在此过程中放射性药物未经受代谢变化，如肾小管上皮细胞对131I-邻碘马尿酸的吸收、99mTC-DMSA被肾小管吸收并经肾脏排泄等，这就是肾功能测定和肾显像的机
7、制。所以，放射性药物在某些组织器官中吸收的数量、速度以及分布情况，可以反映疾病时功能和形态的改变。所吸收的放射性药物，还可能对某组织器官造成过量照射而实现对疾病的治疗。 (二)运转及参与代谢：通过某些药物的主动转运参与细胞内的有关代谢过程研究特异器官的功能进行功能测定或显像。例如，用131I检查甲状腺功能，当碘化物进入体循环时，被甲状腺细胞摄取。59Fe参与血红蛋白合成而浓集于骨髓。75Se被胰腺吸收和利用并使之显像。这些机制都是运转及参与代谢。 (三)离子交换作用：99mTC-焦磷酸盐用于骨显像，是因为焦磷酸盐能与骨中PO3-4交换，实现浓聚而进行显像的。这是由于该显像剂从血液弥散入细胞外液
8、，骨的多孔的矿化表面被此液所包围，磷酸酪合物迅速地通过离子交换固定于骨的固相，并掺入羟基磷灰石晶格中，在骨的活性和血流增加的部位(如正愈合的骨区、原发或继发肿瘤区)，放射性浓度增高，这就是骨显像的机制。,放射性药物的摄取机制,9,(四)简单的弥散和分布：将放射性药物引入体内某空间，可显示该空间的大小和形态。例如放射性惰性气体133Xe(133氙)从呼吸道吸入或以其生理盐水溶液的形式静脉注入，均可弥散至肺泡内，进行肺功能测定及显像。若将24Na或32P皮内注射，放射性通过弥散进入微血管而从局部清除，其半清除时间亦反应局部血流情况，整形外科常用此法测定管状皮瓣的血运等。 (五)细胞吞噬和胞饮作用：
9、当细胞与环境中某种物质的颗粒接触时，如果适合细胞功能的要求，细胞膜与颗粒接触的部分便开始内陷，其周围则伸出伪足，并逐渐将颗粒包住，最后以膜包颗粒的形式进入细胞。如果进入的颗粒是固体物则称吞噬，进入的是液体则称胞饮。肝、脾、骨髓的内皮系统具有识别和吞噬外来颗粒的功能。故放射性药物集中于这些器官而显像。例如，利用脾脏的网状内皮细胞可吞噬衰老，死亡的红细胞，故用标记的变性红细胞进行脾显像。利用白细胞有吞噬胶体颗粒的功能，故可用放射性胶体标记白细胞，借此进行浓肿和血栓定位诊断等。,放射性药物的摄取机制,10,(六)毛细血管阻断：放射性大颗粒聚合白蛋白或微球，当其颗粒直径超过肺毛细血管直径(10 m)时
10、，在静脉注射之后无法通过肺毛细血管，而造成暂时性的均匀性栓塞，其分布与肺血流成比例，由此可观察肺内血流情况，用于肺显像。小部分小血管阻塞、几小时后颗粒自行降解。 (七)特异导向结合：根据受体与配基、抗体与抗原结合具有高特异性，高亲和性的特点，用适当的放射性核素标记的配体或抗体，使之导向到含有高密度受体或抗原的靶器官或靶组织，达到显像或治疗的目的。例如用11C-去甲肾上腺素与心肌肾上腺素能神经末梢结合，浓集于心肌。123I-IBZM是多巴胺D2受体阻断剂而显示脑内部位D2受体分布位置与数量。99mTC标记抗CEA单克隆抗体及131I标记AFP抗体，可分别进行结肠癌和肝癌的诊断治疗。131I标记抗
11、人精浆蛋白抗体用于前列腺癌转移灶的显像等。,放射性药物的摄取机制,11,2放射性药物的制备,放射性药物除以放射性核素的无机化合物形式出现外，大多数是以放射性核素与配体结合的形式存在。因此，放射性药物的制备一般包括三个步骤：生产放射性核素、合成配体、放射性核素与配体的结合（配体的标记）。,12,一、放射性核素,制备放射性药物的放射性核素有两个来源：基本来源与次级来源。基本来源是利用核反应堆或者加速器直接生产的放射性核素；次级来源是从放射性核素发生器装置间接获取的放射性核素。 (一)基本来源 在第四章中已介绍过，这里不再重复。 (二)次级来源 放射性核素发生器(radionuclide gener
12、ator)：从某种长物理半衰期的放射性核素(母体)分离得到短物理半衰期的衰变产物(子体)的一种专门装置称之，俗称母牛(cow)。,13,由于母子体系不是同位素，易于用放射化学方法分离。每隔一段时间，分离一次子体，犹如母牛挤奶，故放射性核素发生器又称“母牛”。根据母子体系分离方法的不同，分为色谱发生器、萃取发生器和升华发生器。当前均以母子体系的核素名称命名发生器，最常用的发生器是钼一锝（99MO99mTC）色谱发生器，简称锝（99mTC）发生器。,发生器的类型: 到目前为止，完全符合理想要求的核素发生器还没有，故只能相对而言，表5-1列出了目前已供使用的主要发生器系统及一般特性。,14,15,一
13、般结构,在放射性核素发生器中，子体核素与母体核素的分离主要是基于它们之间不同的物理和化学特性，在表5-1中，所列的是核医学常用的发生器，其母体核素的衰变皆为产生同量异荷素的衰变过程，即-、+或EC，所产生的子体核素其核电荷数皆会发生改变(+1或-1)，例如99Mo99mTc，核电荷增加1；113Sn113mIn,Z减少1等，也就是说，母体与子体核素皆不属于同一元素，它们必然具有不同的物理、化学性质，所以二者的分离是比较容易做到的。柱层析法是目前各种放射性核素发生器最常用的分离方法，这种方法使发生器的结简单、操作快速方便，易于防护。目前应用最广泛的核素发生器是99Mo-99mTc与113Sn-1
14、13 mIn两种。,16,现以最常用的发生器99Mo-99mTc为例介绍其结构。99Mo-99mTc发生器大都采用裂变产物所获得的99Mo，先纯化处理成(钼酸铵)(NH4)2 99MoO4溶液，将其注入发生器玻璃层析柱内，柱内预先装入Al2O3吸附剂约510 g，颗粒为200300目，并用PH4.30.5，0.01 mol/L的HCl液平衡冲洗。99Mo2-4有二个离子电荷，与Al2O3结合较牢固，而衰变子体99mTcO4-只有一个离子电荷，结合较弱。用灭菌生理盐水淋洗可以把结合弱的99mTcO4-洗下，99MoO2-4仍留在柱上。灭菌生理盐水不仅洗脱效率高(70%80%)，而且收集到的洗脱液
15、不必调PH即可口服或注射。,17,二、配基非放射性的被标记物 非放射性的被标记物通常称配体，主要根据诊断和治疗的不同目的设计。例如为了实现使放射性核素锝（99mTc）通过血脑屏障，得以通过灌注滞留在脑内，设计了依沙美肟（exametazime，dlHMPAO）；为了使放射性核素较长时间滞留在骨组织中，设计了多种含磷（瞵）化合物；为了使放射性核素浓集在肿瘤中，可以制备该肿瘤抗原的单克隆抗体，然后用放射性核素标记该单抗，使之在体内特异地浓集在该肿瘤中。从这些例子不难看出，非放射性被标记物（配体）的作用，是携带放射性核素并将其浓集在所希望的靶器官或组织，以达到诊断或治疗的目的。配体是多种多样的，它可
16、以是一般的化学药物，如二巯丁二钠（DMSA），抗生素如博莱霉素（BLM），血液成分如红细胞（RBC），生物制品如单克隆抗体。但也有一些配体是专门为核医学诊断或治疗设计的，如大多数心肌灌注显像放射性药物的配体等。对非放射性被标记物（配体）的基本要求是： 1.使用剂量在毫克级以下，无毒副反应。 2.能提供至少一个官能团，便于放射性核素标记。 3.放射性核素标记后的产品，具有体内外稳定性。 4.易于制成“药盒”。,18,三、放射性核素与配体的标记方法 少数放射性药物无需将放射性核素制备成特殊的标记化合物，直接由一核素生产厂家提供的无机核素形式就可应用于临床，例如133Xe应用时就是氙气体的形式，Na
17、131I和201TICl直接以无机盐的形式分别用于甲状腺疾病的诊断治疗和心肌供血不足的诊断。但是大多数医用核素的临床应用需要制成特殊的标记化合物才能表现出特定的诊断或治疗价值，也就是它的生物学行为是非放射性部分或放射性核素和非放射性被标记物两部分的综合结果，这是就涉及标记方法和技术问题了。 一般来说，放射性药物的标记方法包括合成法（生物合成、化学合成）、交换法、络合法（直接、间接络合）等。,19,四、放射性药物标记制备中应考虑的要素 标记方法的选择。标记产率的高低、是选择标记方法的重要因素。 1标记产物的稳定性 放射性核素与被标记物之间键合的形式，与稳定性密切相关，通常共价键结合的标记化合物相
18、对稳定。 2.失活或变性 标记过程中，由于标记条件的影响，使被标记物结构改变或丧失生物活性。 3同位素效应 由于同位素相互间质量不同而引起的理化和生物学行为的改变称同位素效应（详见本书第四章放射性标记化合物）。原子量大的同位素间同位素效应微乎其微，但氚标记有时会很显著。 4辐射自分解 放射性药物的比活度和浓度越高，越易发生辐射自分解。辐射发生在溶液中也可能产生自由基，自由基能破坏标记物的共价键，引起间接辐射自分解。这种现象在高放射性比活度和高浓度的放射性药物较长时期储存过程中容易发生（详见本书四章放射性标记化合物），但对短半衰期核素标记药物影响很小。,20,3 放射性药物的质量控制、质量检验与
19、管理 质量控制与质量检验是两个相关而不相同的概念。质量控制是指通过一定措施使药品达到质量标准。生产厂家按药品生产质量管理规范要求，而采取的一系列措施。质量检验是质量控制中的一部分，是按药品标准进行实验室检验。核医学科自行制备放射性药物，如利用核素发生器和配套药盒现场制备放射性药物、生产超短半衰期放射性核素、制备放射性药物以及利用放射性核素标记单克隆抗体等，也应建立自己的质量控制体系。 放射性药物的质量检验一般分为物理、化学和生物学检验三个方面。物理检验包括：药物性状（色泽、澄清度、粒子等）的观察、放射性核素的鉴别、放射性核纯度。 放射性活度等检验项目。化学检骏包括溶液或注射液的PH值测定、放射
20、化学纯度、化学纯度等检验项目。生物学检验包括：无菌、热原（细菌内毒素）、生物分布以及生物活性等检验项目。其它还有生物学检验（无菌检查、热原检查、生物分布、生物活性等）。,21,一、诊断药物主要利用放射核素放出的射线。 (一)用于脏器显像 利用放射性核素进入体内的蓄积选择性和脏器病变组织对放射性药物摄取的差别，通过显像仪器来显示出脏器或病变组织的影像。 (二)用于功能测定：给病人口服、注射或吸入某种放射性药物，在体外用功能仪直接测量或测量血、尿、大便的动态变化，可反映脏器的功能状态，如甲状腺、肾、心肌、胰腺等功能测定。 二、治疗药物主要是利用放射性核素放出的射线或射线能引起电离反应，达到抑制和破
21、坏病变组织而进行治疗。它可分为特异性内照射治疗、腔内治疗和敷贴治疗、组织间插植治疗四个方面。三、锝的放射性药物制备及锝标记药物的应用等(自学)。,4放射性药物的临床应用,22,四、正电子发射短寿命核素放射性药品 18F、11C、3N、15O四种缺中子核素是正电子发射显像（positron emissin tomography，PET）常用核素。在核内中子相对缺少时，一个质子转变为一个中子，同时从核内释放出一个正电子，即衰变（ Decay）。粒子全部动能损失后，便和周围物质中的自由负电子结合，转变为两个方向相反而能量均为0.5ll MeV的光子，这两个光子即为符合探测的光子。,23,在正电子发射
22、核素（positronemitting nuclide）中，由于 13N和15O的半衰期太短，无法进行一步以上的反应，因此，15O标记的放射性药物局限于15O-水、15O-丁醇和用于吸入研究的气体15O-氧化碳和15O-二氧化碳。13N标记的放射性药物局限于13N-氨、13N-氨基酸、硝酸盐和硝基化合物等。由于18F和11C的半衰期相对较长，用于制备和临床研究的时间可延长，而且绝大多数含苯环或氨基的化合物可用18F和11C来标记，因此，它们是最常用的PET显像用核素。 这些核素的标记物都是现场制备，所以质量控制非常重要。在使用前只能检测pH值、放化纯度、颜色、有无颗粒或浑浊，无法进行细菌及热原
23、检查。为了确保无菌，在使用前必须对已用于过滤制剂的无菌滤膜进行完整性测试。 书中已介绍了七中正电子扫描的药物，课堂不作介绍，自己看看。,24,5 放射性药物研究进展,一、单抗放射性药物 自从单克隆抗体（McAb）问世以来，以放射性核素标记单克隆抗体进行放射免疫显像（Radioimmnoimaging，Rll）和放射免疫治疗（Radiommunotherapy，RIT）一直是核医学的研究热点，尽管在Rll和RIT中的应用还有些问题要解决，但是已进行了大量的研究和探索，积累了丰富的经验，并取得了很大突破，特别是当McAb技术与基因工程相结合，更展示了无限生机。1放射免疫显像 目前经美国FDA批准上
24、市用于放射免疫显像的单抗放射性药物有四种可自己看： （1）111InB72-3（Oncont），属IgG1亚型的鼠源性单抗，其抗原在结直肠腺癌和卵巢上皮细胞癌有高表达。此单抗可用于结、直肠癌的显像，也可用于乳房癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和食管癌的诊断显像。 （2）99mTc-arcitumomab（IMMU4）是抗CEA鼠源性单抗片段，在探测原发性、转移性肝内外的结直肠癌有很大价值，也可用于乳腺癌的淋巴转移的显像。 （3）99mTc-NR-LU-10-Fab为抗肺癌抗体片段，又称Nofetumomab或Verluma，其抗原在小细胞或非小细胞肺癌有高度表达。此单抗对肺癌病期分类、探测转移、良
25、性与恶性病变的鉴别有很大价值。 （4）111In-Capromab Pendetide又称Prostacint为鼠源性IgC抗体，能与前列腺癌细胞浆内的抗原相结合。对于探测前列腺癌盆腔淋巴转移有很大的价值。,25,国内也相继开展了不少有关结直肠、肺、肝、胃、原发性骨肉瘤、鼻咽癌等的Rll研究，其中131I-Habl8和131I-HAPAMAI诊断和治疗原发性肝癌及99mTc -SCL（2F）单机片段诊断小细胞肺癌等的研究已经进入了临床期试验。而131I的脑胶质瘤单抗以及99mTc-抗人肺癌单抗片段（Lc-I-IgM）在脑胶质瘤和非小细胞肺癌的研究也取得一定效果。 虽然Rll在临床上得到初步应用
26、，但以完整的单克隆抗体进行Rll还存在以下问题：抗体分子量大、血中清除慢、穿透能力差，因而不易获得高靶组织/非靶组织（TNT）比值，且靶组织内分布不均匀，影响图像的质量；此外，由于目前所用的大多为鼠源性单抗，注人人体内不可避免产生人抗鼠抗体（HAMA），导致过敏反应及再次使用时，该单抗的导向作用减弱或消失。,26,为降低血液中的本底，提高TNT比值，缩短注射药物与显像之间的间隔时间，增强图像的清晰度，提高探测率，可采用预定位的免疫显像技术。其原理是：首先注射未经放射性核素标记的抗体，待其与肿瘤组织结合且正常组织的本底消退后，再注射放射性核素标记的小分子化合物，它能快速从血液中清除，又能通过某种
27、机制使抗体与小分子化合物在肿瘤部位结合，从而提高TNT比值，改善显像。预定位技术有几种，其中研究和应用得最多、效果最好的是生物素（biotin，B）-亲合素（avidin，A）系统，包括二步法和三步法。二步法系先注射生物素化抗体（B-McAb），然后注射放射性标记的亲合素（A），由于B-A之间有高度的亲和力和特异性，游离的A在血中可被迅速清除，从而使本底降低，TNT比值提高，图像质量得以改善。由于生物素化抗体定位于肿瘤表面的最佳结合时间在注射标记抗体的24-48 小时，Papanelli等又提出三步法预定位技术，即先注射B-MCAb，24-48小时后注射过量的未标记A，24-48小时后再注射B
28、形成B-MCAbA-B。因游离A、B和游离的B-McAb-A被清除及四价A有信号放大作用，肿瘤放射性摄取增加，血TNT比值增高，能更早地获得清晰的图像。B-A预定位技术虽在一定程度上改善显像的质量，但并不能完全消除使用完整单抗所存在的根本缺陷。人们已把主要的注意力转移至利用重组DNA技术来进行走向设计和改造单抗，并制备标记的单链抗原结合蛋白（SFy）及重链可变区和超变区肽段用于Rll。这将是Rll的主要发展方向。,27,2.放射性免疫治疗 可用于RIT的放射性核素主要有发射粒子的213Bi，211At和发射 粒子的90Y，131I，177Lu，67Cu，186/188Re等。放射性免疫治疗临床
29、研究主要集中在白血病、T细胞性淋巴瘤、非何杰金B细胞淋巴瘤等血液系统疾病和肝癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌和乳腺癌等实体瘤。一般认为对白血病、淋巴瘤和微小播散性肿瘤的 RIT的疗效比对实体瘤好。目前，90Y和131I标记的抗 CD20抗体用于非何杰金 B细胞淋巴瘤RIT的ZevalinTM和BexxarTM已经相继被美国 FDA正式批准上市，治疗方案已规范化。书中也介绍了这方面的不少药物，自学。 这几种药物近两年来，已在放射免疫治疗中占有重要的地位，为非何杰金B细胞淋巴瘤治疗增加了一种新方法，也为放射免疫治疗药物的开发提供了范例，并为今后放射性免疫药物研究和应用的规范化奠定了基础。,
30、28,RIT在治疗实体瘤方面疗效有限，主要是瘤体积较大时血供不均匀，且大多有坏死 区，另外，单抗体分子量较大，导致抗体难于进人肿瘤内部，肿瘤对标记单抗的摄取率不高，肿瘤细胞难以获得致死性照射剂量；但随着分子生物学的发展，基因工程抗体的出现，抗体越来越小型化，特异性更强、亲和力更高、生产制备更方便的新型载体会不 断出现。另外新的标记方法及预定位技术的应用大大增加了放射性药物在肿瘤的积聚并 提高了靶与非靶的比值，从而在放射免疫治疗实体瘤方面显示令人鼓舞的应用前景。 总之，Rll和RIT的有关问题正在进一步发展和研究中，有望在不久的将来成为肿瘤诊断和治疗的种重要手段。,29,二、多肽放射性药物,自1
31、976年人们开始研究放射性核素标记生长抑素类显像剂以来，放射性标记的小分子肽类逐渐成为一类重要的放射性药物，它的出现给核医学领域带来了重大改变，已成为放射性药物研究领域热点课题之一。与单克隆抗体相比，肽类分子量小而穿透力强，经受体作用于靶器官，调控几乎所有脏器的代谢功能。放射标记的小分子肽类作为一类新的放射性药物，已用于肿瘤、血栓、炎症等受体表达丰富的病灶的诊断和治疗。,30,小分子多肽放射性药物极具发展前景，为利用核素进行诊断和治疗提供了一条新的重要途径，尤其是在肿瘤的诊断和治疗方面。 目前，世界上许多国家都在多肽类放射性药物研究方面投入了大量人力物力，并且取得可喜进展，我们坚信可用于肿瘤等疾病诊治的多肽类放射性药物将不断呈现在核医学、核药学研制者面前，发挥巨大作用，使核医学更具魁力，也是目前核医学、核药学等学者们研究的热门，课堂不作详细介绍。,31,Thank you !,32,
