1、,彻底征服癌症的化1类新药,溴代双氢青蒿素（Br-DHA）,溴代双氢青蒿素(Br-DHA),一、病例,二、试验结果,三、研发进展,四、风险防范,一、病 例（1）,Br-DHA征服癌症的临床实例结肠癌谭子才，男，60岁，下岗工人，重庆人。肿瘤分布于结肠及回肠一段23公分，右半结肠切除约12公分，余下的在家单纯用Br-DHA两个半月治愈。此病人因无医保，且家境困难，一直未去医院做检查，第二年医保办好后才做的，故两次报告时间相隔近一年。,病 例（2）,临床的治疗速度：肺癌银兆清，52岁，国企某矿山领导，井研县人。肺癌，包裹大血管不利手术，回家已买墓地。单独口服Br-DHA7周，瘤体从3.92.2cm
2、缩小到2.61.5cm。因目前给病人用药属私下用药，不是遵循医嘱用药，在患者银兆清的CT报告里医院只承认是“放化疗”的结果。如果要医院承认是Br-DHA的治疗结果，只有等进入临床试验阶段。而且放化疗是达不到如此治疗效果的。,病 例（3）,最毒的胰癌沈小文，女，60岁，重钢下岗工人。胰癌复发。单独口服Br-DHA7一个月（从11月21日到12月21日），瘤体从4.63.3cm缩小到3.82.9cm。,病 例（4）,血癌曾怡，女，19岁，成都仁寿人，打工妹75-80%幼织红细胞血癌，口服40天Br-DHA，血相几乎正常、白细胞上升至3000多。由于其惧怕脊柱穿刺未进一步检测。,病 例（5）,乳腺癌
3、 张某之妻，中年。乳腺癌，服用Br-DHA几天后疼痛消失，一个月后手感结节消失,病 例（6）,肝癌王某某，成都人。一公司职员，40多岁全肝弥漫性肝癌，Br-DHA灌注病灶（肝区）一个月，2cm的瘤体缩小成1cm多，如花生米大小的结节全部消失,其惊人的临床效果比放、化疗更有效，且病人感觉良好，无毒副。请看下列实验结果,二、试验结果,1、癌细胞实验,2、动物实验,3、病理切片,4、急毒实验,1、有效杀死癌细胞,IC50为体外癌细胞半数致死量所需药量，IC50比较直观地反应药效强弱：羟基喜树碱 IC50 为206u mol 305u mol紫杉醇 IC50为8.6u mol青蒿素 IC50为200n
4、 mol（0.200 u mol）溴代二氢青蒿素 IC50 8 n mol（0.008 u mol）溴代二氢青蒿素与紫杉醇比较，药效强近千倍。,华西医大的实验报告：,2、动物实验,肉眼可观察到的肿瘤缩小（每隔3天的变化）,动物实验,肉眼可观察到肿瘤已成空泡。由于裸鼠是专门用于实验的无免疫力品种，没有吞噬死亡癌细胞的能力，所以没有人的肿瘤消失得快而明显。,3、病理切片（瘤子切片）,病理切片显示：Br_DHA能彻底杀灭癌细胞，在瘤体内使癌细胞破裂成无细胞区。这是目前任何抗癌药和化、放疗都不能达到的治疗效果。,病理切片（有明显的空泡区）,与紫杉醇对照的肿瘤生长曲线,4、毒性实验,这么强的抗癌作用，其
5、毒性如何？实验鼠的体重与对照组比较没有明显变化，无毒。,急毒实验,急性毒性实验的数据：最大耐受量（MTD）5000mg/Kg。等同钙片。,三、研发进展,1、研发意义,2、研发技术,3、工作进展,4、报批计划,1、研发意义,快速增长,2010年在全球范围内,癌症已成为死亡人数最多的疾病,癌症新病例和癌症死亡人数增长最快的地区为：俄罗斯，印度和中国。,项目背景,癌症成为第一大病种,我国增长最快,到2020年，目前的数目将再次翻倍；到2030年该数目则将是现在的三倍。,抗癌药市场,到2012年，全球肿瘤药物市场销售总额将达800亿美元左右,用药量5年翻番,新药后来居上,主宰世界医药市场（首超心血管药
6、）,上市门槛更低（各国大开绿灯）,彻底征服癌症,人类第一次实现了无毒而杀灭癌细胞的目标。此项重大发明有望彻底征服癌症，使人类摆脱癌症这个病魔，具有不可估量的社会效益和经济效益。,市 场 的 期 待,本项目为化1类新药，具有疗效好，广谱抗癌，治愈时间短；专一性强、无毒副作用及费用低的显著特点。癌症患者不住院、不打针，只需在家一日三次口服Br-DHA胶囊就能轻松治愈。就如同青霉素的发明之于炎症一样，市场期待着Br-DHA的出现！,2、研发技术,溴化双氢青蒿素（Br-DHA）新化合物结构（原料）,溴代双氢青蒿素（Br-DHA）复方双释胶囊（制剂）,（1）溴化双氢青蒿素（Br-DHA） 新化合物结构（
7、原料）,溴代双氢青蒿素,6-Br-（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR）-八氢-3-甲基3，6，9三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并4，3-j-1，2-苯并二塞平-10（3H）醇,溴代双氢青蒿素（Br-DHA）,工艺研究,氯 化,羟基化,氧化成COOH,还原成OH,溴 化,羟基化,氯化不稳定,催化困难,脱保护剂困难,攻 关 难 点,溴代双氢青蒿素,双氢青蒿素（Br-DHA）溴化的优点：,溴的极性更强，因而比双氢青蒿素的药理活性更强。按青蒿素抗癌原理，其作用方式是其特有的氧桥断裂产生自由基，引起癌细胞膜破裂而杀死癌细胞;溴化有利于吸引2,12碳位上的氧桥断裂产生自由基，可以大
8、大增强药效。溴化工艺有很好的专一性，使产品的合成工艺有很好的特异性，并且易于量化控制。与氨基等其它基团相比，毒副作用小。,双氢青蒿素（Br-DHA）溴化的工艺优势：,技术有一定难度，仿制有一定技术屏障中科院上海药物研究所经多年努力都不曾成功合成合成工艺国际领先,双氢青蒿素溴化的唯一性-难有竞争对手：,虽然青蒿素的衍生物不少，但活性最高的是双氢青蒿素。其它诸如蒿甲醚等，只是一个缓释作用（前药），最后都要代谢成双氢青蒿素才能有活性。而且由于蒿甲醚等分子量增加，影响了吸收；前药又要通过水解才能成为活性分子双氢青蒿素，丢失相当大；所以总的生物利用度低很多（35%）。可以说，溴代双氢青蒿素已经站在了这个
9、项目的顶峰！,（2）溴代双氢青蒿素（Br-DHA） 复方双释胶囊（制剂）,I.复方：将溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁两组份组成复方双释胶囊。因为青蒿素抗癌必需在自由铁的激活下产生自由基才有效，所以将铁与溴代双氢青蒿素配伍。,复方双释胶囊（制剂）,II.双释：在药物的时效上，铁是Br-DHA的靶向诱导剂，必需早溴代双氢青蒿素2小时进入癌的病灶区，才有利于铁对青蒿素的激活，所以配成如下剂型：铁剂为速释微丸，在胃内溶解吸收；溴代双氢青蒿素为缓释微丸，从空肠开始溶解吸收，其时差也正好符合临床需好。所以将两种微丸装入同一胶囊中，临床顺应性相当好。,复方双释胶囊（制剂）,3、工作进展,Br-DHA的新药研发进展
10、,- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,已具备新药报批基础,Br-DHA的新药研究进展,溴代双氢青蒿素及其制造工艺已获专利证书CN200610144186.3，并已申请国际专利（PCT）。 溴代双氢青蒿素复方双释制剂已申请专利200910167894.2。,专利,已完成药学研究,质量检测,稳定性考查,溶剂残留,新结构的确定,已经具备工业化生产的技术,Br-DHA的新药研发进展,药效学研究已完成,癌细胞体外实验,动物体内实验,病理切片,急性毒性实验,已具备
11、做报批实验的条件,Br-DHA的新药研发进展,已具备新药报批基础,专利,原料新化合物结构专利 制剂复方双释微丸制剂,药学,药效,完成了合成工艺,结构确证,质量研究,稳定性考查,溶剂残留等,癌细胞体外实验,动物体内实验, 药理实验(病理切片),急毒实验,4、报批计划,初期动物实验,3个月，200万：药效学、急毒、亚急毒实验，简单的合成实验室,动物实验,临床实验,6个月，800万：原料、制剂药效学实验，药学、药理、药代、长毒、过敏、三致等实验；建中试室,临床实验，2000万：一年多，期临床、期临床、期临床。同时筹建（或收购）药厂,（1）药学研究原料,合成工艺、结构确证、质量研究、稳定性研究、并与国
12、家药品生物制品检定所共同建立质量标准。以及理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果、标准品建立等,（1）药学研究制剂,处方依据的研究（溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁的复方制剂）剂型选择理由（双释微丸）规格依据（药效学实验来确定）工艺流程的研究工艺参数的确立依据（包括工艺条件）工艺验证：投料量和收得率；工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物；影响因素试验：光照、高温、高湿。,（2）药 效 研 究,研究量效曲线，反应出最小有效浓度（阈浓度）、半数有效量（EC50、ED50）、半数中毒浓度(TC50、TD50)。60万，因为是复方制剂要解方，工作量
13、大。,（3）药 代 研 究,研究药代参数，组织分布（从皮毛到内脏、以及骨骼肌肉都要检测是否有药的分布），排泄，蛋白结合及代谢产物等。也就是要研究药进去之后到了那些器官，最后怎样分解并排出体外。,（4）药 理 研 究,研究药物的化学结构与药物作用机制的关系构效关系。研究该项目的抗癌靶向机制癌细胞在药物的作用下怎么破裂死亡的，而正常细胞不受影响。,（5）毒理研究（药物安全性实验）,急性毒性研究：10天,长期毒性研究：6个月,溶血性实验,局部刺激性研究和致突变,过敏性实验,致癌实验研究,发明人简历,参加过西藏高原生物所的国家级项目红景天的研发。在成都倍特药业，历任车间主任、供应部长、生产部长，一段时
14、间是兼任双部长。熟习药品生产的全过程及GMP管理，能进行简单的设备故障处理；熟知成都大多药厂的经营模式和优劣态势。 2000年建立了成都科瑞特生化工程有限责任公司，任总经理。主要产品是本人的高质量的银杏提取物专利产品出口，质量为国际领先。06年带Br-DHA项目进入四川科伦药业任项目经理。由于该项目在科伦药业某领导干扰下闲置，主要工作是自己设计的黄莲素、黄藤素等异喹嗪类系列结构改造，以期能获得一个良好的新型抗病毒药物。离开时已合成了几个。在科伦工作期间，全面熟知了新药报批要求和程序，甚至文件的撰写要求细则。,个 人 成 果,ZL 200410040355.X 高质量的银杏叶提取物及制做工艺 已获专利证书ZL 200510020150.X 溴代二氢青蒿素 已获专利证书ZL 200510020151.4 卤代二氢青蒿素及其制备方法以及用途 已获专利证书ZL 200510020152.9 溴代二氢青蒿素的医药用途 已获专利证书ZL 200510020152.9 溴代二氢青蒿素的制备方法 已获专利证书CN 200610144186.3 溴代双氢青蒿素及其制备方法 已获专利证书200910167894.2 溴代双氢青蒿素复方双释制剂 已受理2004年度四川省科技进步二等奖,
