1、新型抗凝药物的临床应用,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。,背景知识,背景知识,国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。美国胸科医师协会（ACCP）2004 年发布了第7 版抗栓与溶栓治疗循证指南；中国也先后发布了“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南”与“中国骨科大手术深静
2、脉血栓形成预防专家建议”。,高凝状态,恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症,血管壁损伤,创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管,循环淤滞,房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,IIa Ca2+ VIII VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）
3、,PF3（磷脂） 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIIIXIIIa,参加因子：,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,各种凝血因子的生理作用及病理表现,小结一,1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。3、
4、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子、，外源途径的、（组织因子 TF）、因子，共同途径的、因子，以及参与所有途经的因子即Ca2+。4、辅助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽释放酶原)，以及von-Willebrand 因子（血管性假血友病因子）。,小结二,1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应链。3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子启动；共同凝血途径从a因子起始。,新的凝血机制
5、观点,1、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子a和形成的复合物可直接激活因子，从而代替了和a因子的功能。2、细胞的血液凝固模型研究表明：因子a/a激活因子的能力是TF/ a的50 倍，因此，在TF介导的a因子形成过程中，因子可能处于中枢地位。3、因子的裂解产物和a因子也能激活外源性的因子。4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板颗粒释放因子，还提供血小板因子3反应表面，中和肝素，a 还可激活、放大因子，激活a因子，催化因子加速自身 a因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT 与a因子的作用地位得到加强。5、a
6、因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性（异物）血栓形成。,凝血级联反应与凝血机制,小结,内源性凝血途径：血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起的血栓形成。外源性凝血途径：感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤，以及生理性止血过程。 活化部分凝血活酶时间试剂引起的是内源性凝血途径。 凝血酶原时间试剂引起的是外源性凝血途径。 凝血酶时间试剂引起的是共同凝血途径。,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs
7、: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008
8、,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLean J发现的，1937年由加拿大Best C H 与Murray G首次应用于临床。,肝素,1、肝素平均相对分子质量15000 ，对a因子与IIa因子的作用强度比为11。2、普通肝素可与抗凝血酶（AT-）分子中的赖氨酸残基结合而改
9、变其构型，变构后的 AT-可与凝血因子、a、结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用较强，能被血小板因子4（PF4 ）中和，需根据体重调整剂量。4、普通肝素的主要不良反应是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。,16,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + I
10、Ia(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林,1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便
11、排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。,华法林抗凝机制,华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。,ACCP推荐的口服抗凝药物 适应症及相应的INR范围,药效及药动学,胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才
12、完全消失。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%,剂量调整,用药第3天测定INR： 若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR 若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。 剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。,抗凝强度监测,监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第 4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一
13、次INR。,不良反应,本药治疗窗很窄，在使用过程中常发生不良反应常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗,INR增高或发生出血性并发症的处理,禁忌证,下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。,应用口服抗凝药物时出血风险的评估,华法林并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII +
14、 Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,低分子质量肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应
15、，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90% ，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,普通肝素VS低分子肝素,药代动力学,低分子肝素钙（速碧林）皮下注射后，生物利用度近100%，3h达血药浓度峰值经肾脏清除，消除半衰期为2.2-3.6h肾功能损坏者血浆清除率较健康者明显减少，半衰期约3.5h肝素钠本药口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射吸收良好。静脉滴注给予负
16、荷剂量可立即发挥抗凝效应，起效时间取决于滴速；皮下注射一般在20-60分钟内起效，有个体差异。主要通过与内皮细胞及巨噬细胞结合被灭活，肾脏排泄；慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，本药的代谢排泄延迟,用法用量肝素钠,规格 2ml：1.25万单位用法静脉注射5000单位，其后持续静脉点滴 500-1000Uh或者5000U iv q6h皮下注射5000-7500u，bid，注射部位以左下腹壁为宜使活化部分凝血活酶时间APTT维持在正常值1.5-2.0倍肾炎或严重肾功能不全者不需减量儿童:首次50u/kg,以后 每4h给药50-100u,相互作用加重出血风险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药
17、、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、尿激酶、t-PA等药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能洋地黄、四环素、抗组胺药使抗凝作用部分降低不良反应出血:最常见，可发生在任何部位血小板减少，发生在用药初5-9日骨质疏松症,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝
18、癸钠,1725,100：0,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562,36,低分子肝素并非临床的最佳选择,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子量肝素抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England J
19、ournal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,使用低分子肝素出血反应,小结一,1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。,临床急需新型、口服抗凝药物,小结二,1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对
20、话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点 。2、全球较大规模公司19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110 、90个。,理想抗凝药物的特点,口服用药方案简便，费用低，疗效可预测治疗窗宽固定剂量抗凝作用能快速逆转（可逆性）抗凝作用能快速逆转（可逆性）与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa
21、,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子,1、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此a因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。2、a因子抑制剂按是否依赖于AT-因子可分为间接与直接抑制剂。直接a因子抑制剂直接作用于a因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的a因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的a因子。3、激活凝血所需的a因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接a因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测
22、的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠,1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多
23、种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化a因子抑制物，为a因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-因子结合，使AT-中和已激活的a因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制a因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-得到充分利用有关。4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性
24、,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,艾卓肝素（Idraparin
25、ux ）,1、为磺达肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺达肝癸钠负电荷更多。因此与抗凝血酶亲和力更强。2、半衰期约80 h ，皮下注射，可每周 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以预测，因此不需常规检测。3、有研究显示，2 904例DVT或PE病人给予艾卓肝素2.5 mg ，每周1 次，连续3 个月或 6 个月，其对 DVT的效果与华法林相当。4、艾卓肝素生物素化衍生物 SSR12517E，也在进行对PE治疗作用的期临床研究。,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII
26、+ Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,利伐沙班直接Xa抑制剂,利伐沙班Rivaroxaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivaroxaban）,拜耳与强生制药研发公司研发，用于预防静脉血栓的形成，目前在加拿大、芬兰、德国、意大利、拉丁美洲、西班牙、中国上市，用于血栓栓塞预防与治疗；作为急性冠脉综合征、肺栓塞治疗
27、在多个国家进行期临床研究。,利伐沙班已于2008 年9、10月分别在加拿大、欧盟获得上市，用于择期髋、膝关节置换术成人患者VTE 的预防。在我国，利伐沙班也已于2009年3月31日获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准用于择期髋、膝关节置换术成人患者 VTE的预防。,利伐沙班: 口服直接Xa因子抑制剂,可预测的药理学性质生物利用度高（80%）药物药物之间相互作用小固定剂量肝肾双通道排泄（60:40）无需监测,Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al, 2005,利伐沙班,利伐沙班的特点,口
28、服生物利用度高起效迅速半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测,利伐沙班未来的适应症,急性适应症,慢性适应症,内科疾病患者的VTE预防 ( 8.000 patients),VTE治疗及二级预防( 7.500 patients),房颤患者卒中预防(14.269 patients),急性冠脉综合征的二级预防( 13.500 patients),急性缺血性卒中的抗凝治疗,迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风
29、险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。,ROCKET AF - 研究设计,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞,至少需要 2或 3项*,入选病例45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利
30、: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西
31、亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,ROCKET AF：中国研究中心,37个研究中心参与,参加ROCKET AF试验的城市,受试者流程,7,133,7,131,意向性治疗 (ITT)分析人群所有患者随机分组 N=14264,7,046,7,008,符合方案分析人群对方案无重大违背的 ITT人群 N=14,054,7,125,7,111,安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT 患者N=14,236,利伐沙班组,华法林组,由于有违Good Clinical Practice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估： ITT n=1
32、4,171 ; 安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据,-8,-20,-79,-103,临床观察期,预先设定的监测程序 SAP,治疗期间,治疗期内及治疗期外,主要终点脑卒中及栓塞,主要终点脑卒中及栓塞,脑卒中, 栓塞及 血管性死亡,脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡,全因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,终点,观察期,人群,注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间,非劣效性,优效性,主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞,注: 事件发生率100患者每年: 每100例患者每年随访时发生的事件数.注: 治疗期是指首次服用双盲研究药物后，至末次服用
33、双盲研究药物+2天的这段时间注: 将治疗的 Cox比例风险回归模型得出的风险比 (95% CI)及P值作为协变量.注: (a) 利伐沙班对比华法林非劣效性检验的p-值(单侧)-非劣效性界限为风险比1.46 注: (b) 利伐沙班对比华法林的p-值 (双侧) 为风险比.注: * 显著统计学差异.注: 符合方案及ITT即为符合方案及ITT之定义，但不包括042012研究中心.,主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞,事件发生率为 每100患者-年基于治疗人群中符合方案治疗的病例,存在风险的患者数:利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634华法林组
34、7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林组,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 0.001,随机分组后天数,累积事件发生率 (%),利伐沙班组,关键的次要疗效终点,事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性,在治疗范围的时间 (TTR)INR数据,基于 Rosendaal 分析方法，包括所有INR数值 基于安全性分析人群,主要疗效终点的中心TTR四分法分析脑卒中及非CNS栓塞,基于Rosendaal分析方法，包括了所有的INR数值基于安全性分析人群事件发生率为每100病例-年,事件发生率为每
35、100病例每年基于治疗人群的安全性,主要安全性终点,小结,房颤是卒中的独立危险因素房颤导致的卒中致死性、致残性更高口服抗凝药物是房颤卒中预防最有效的手段由于维生素K拮抗剂的局限性，使得中国房颤患者的治疗严重不足，华法林的使用率尚不足10新型口服抗凝药物的出现将给房颤卒中预防带来新的希望,小结,疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在ITT人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物,谢谢!,
