1、氯吡格雷抵抗与氯吡格雷抵抗与 对策对策广州医科大学附属第一医院药学部广州医科大学附属第一医院药学部肖翔林肖翔林内内 容容1 氯吡格雷抵抗的现状及原因2 如何克服氯吡格雷抵抗3 指南推荐的抗血小板治疗策略血小板反应的变异性是血栓事件的危险因素之一血小板反应的变异性是血栓事件的危险因素之一Kereiakes DJ et al. Rev Cardiovasc Med. 2004;5:9-15. 1961198819911997新型抗血小板药物陆续问世新型抗血小板药物陆续问世普拉格雷替格瑞洛Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42.
2、http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm20112009FDA批准的口服抗血小板药物双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷抗血小板药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素 A25HTP2Y12ADP ADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原 aIIbb3聚集扩增扩增颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x 噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x 替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/III
3、a拮抗剂xAdapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药 (自身没有活性自身没有活性 )；n85%在肠道被脂酶水解灭活，在肠道被脂酶水解灭活， 15%在肝脏转化为活性在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是代谢物，起主要催化作用是 CYP3A4、 CYP2C19、CYP2B6、 CYP1A2也有一定作用；也有一定作用；n血浆消除半衰期为血浆消除半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为小时，活性代谢物半衰期为 30分钟分钟n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产
4、物浓肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷：药效动力学特性n活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板 P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合 ,使血使血小板永久失活小板永久失活n口服后口服后 2小时起效，连续用药小时起效，连续用药 3-7天达稳态天达稳态 (聚集率聚集率抑制抑制 40-60%),停药停药 5天恢复天恢复n负荷量负荷量 300mg快速起效快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用小时内达到全面抑制血小板聚集作用n女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减
5、弱目前临床存在的问题：目前临床存在的问题： 氯吡格雷反应存在多样性，低反应氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高的发生率比较高 1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7试验 n 病人 剂量 发生率Jaremo 1 18 PCI 300/75 28%Gurble 2 92 PCI 30
6、0/75 31-35%Mueller 3 105 PCI 600/75 5-11%Kesmarkey 4 226 CVD 75 31%Matezky 5 60 AMI/PCI 300/75 25%总计 501 5-35%氯吡格雷抵抗的发生率氯吡格雷抵抗的发生率Gurbel PA, et al. Thromb Res. 2007;120(3):311-21.氯吡格雷抗血小板治疗的反应变异性较大氯吡格雷抗血小板治疗的反应变异性较大 Gurbel PA. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-96.（ n = 190）03691215182124273033-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60(60,70 70氯吡格雷 300 mg氯吡格雷负荷剂量 24小时后血小板聚集抑制率（ 5 M ADP）患者比例(%)氯吡格雷 600 mg无反应 600 mg = 8%无反应 300 mg = 28%无反应：血小板聚集抑制率的绝对变化值 10%
