1、糖尿病与分子生物学石 岩相关分子生物学理论基础遗传病基因病染色体病（ 0.54%）单基因病（ 2.5%）多基因病（ 18.0%）指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变或畸变所引起的疾病。多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素相互作用而形成的一种特殊生命过程，伴组织器官形态、代谢和功能的改变。其中遗传因素即致病基因在决定该病中所起的作用的大小称为遗传率。遗传率高达 7080%者遗传基础在决定发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率只占 3040%或以下的疾病，则表明环境因素有重要作用，而遗传因素作用不显著；也有的环境因素与遗传因素都很重要，即遗传因素提供了产生疾病的必要遗传背景而环
2、境因素促使疾病表现出相应的症状和体征。遗传因素环境因素染色体病苯酮尿症半乳糖血症G6PD缺乏症哮喘、精神分裂症糖尿病（少年型）冠心病消化性溃疡强性传染病维 C缺乏症物理、机械、化学因素损伤唇裂腭裂强直性脊椎炎高血压病结核病2型糖尿病相关基因1.胰岛素基因1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变 -受体结合障碍 。65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INS加工障碍胰岛素原在 C肽和 B链之间断裂 妨碍受体识别2型糖尿病相关基因2.胰岛素
3、受体基因0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 1301 2 3 4 5 6 789 10 1112 13 14 21 22胰岛素结合区富含半胱氨酸区域太选择性可剪切外显子前受体胯加工区酷氨酸激酶信号肽外显子胰岛素受体基因结构图2型糖尿病相关基因3.葡萄糖激酶基因1b 1c 2 3 7 8 9 10 ExonGCK结构示意图4 5 61a在少年起病成年型病人中发现了葡萄糖激酶（ GCK）基因的改变及该酶活性下降，当属近年来 2型糖尿病研究的一大突破。 血糖增高GCK表达葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌肝糖元合成国内一项报道称，在起病早及 /或伴明显家
4、族史的常见型 2型糖尿病中见到 GCK内含子 1b变异。距 EX1及IN1拼接点第 12个碱基呈现 A T突变。未见编码区及拼接区有突变。可信的解释为这些突变在世代传递中经自然选择消除，以致在普通群体中少见，仅见于 MODY者而非常见型 2型糖尿病的主要病因。2型糖尿病相关基因4.糖原合成酶基因在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（ GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴高血压，并常有明显的家族遗传倾向。在 2型糖尿病患者 GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（ TG）。它位于 19号染色体载脂蛋白 C-2及富含组氨酸的钙结合蛋
5、白基因之间，拥有 10个等位基因，杂合度 0.82，在 2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。2型糖尿病相关基因5.载脂蛋白基因群糖尿病患者多合并有血脂和脂蛋白成分的异常，是引起糖尿病血管病变的一个重要危险因素。载脂蛋白（ Apo）在脂类代谢中起重要作用，目前国际上已从分子生物学领域对 Apo基因多态性进行分析，发现了 2型糖尿病与 ApoA1、 C3、 B等基因相关联。研究最为深入的当属 Apo-B。Apo-B是乳糜微粒（ CM）和低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，主要有 Apo-B100、 Apo-B48 两种形式。前者的主要功能是结合和转运脂质，参与脂类代谢，它是肝脏合成和分泌
6、富含甘油三酯的VLDL所必需的载脂蛋白。而后者在 CM装配及分泌中起重要作用，它在小肠细胞的粗面内质网中合成后作为 CM的主要蛋白质分泌入血。人类 Apo-B基因已被成功克隆，基因全长 43Kb，位于 2号染色体短臂末端（ 2p23），含 28个内含子及 29个外显子。基因转录起始位点上游有 7kb长的 AT富含区，可促进基因转录。 3-端 181kb构成一种由 1116bp重复排列的富含 AT的超变异小卫星序列。另外，某些序列在重组中可成为潜在位点，当 Apo-B基因存在缺陷时上述区域可成为突变区。2型糖尿病与 Apo-B基因的某些多态性有一定关联，且 Apo-B基因的多态性方面存在种族差异
7、。2型糖尿病相关基因6.线粒体 tRNA基因线粒体（ mt)基因突变糖尿病是 1992年以来发现的以母系遗传、血糖升高，多数伴耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，占 2型糖尿病发病率的 0.5%1.0%。Apo-B是乳糜微粒（ CM）和低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，主要有 Apo-B100、 Apo-B48 两种形式。前者的主要功能是结合和转运脂质，参与脂类代谢，它是肝脏合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的载脂蛋白。而后者在 CM装配及分泌中起重要作用，它在小肠细胞的粗面内质网中合成后作为 CM的主要蛋白质分泌入血。人类 Apo-B基因已被成功克隆，基因全长 43Kb，位于 2号染色体短臂末端（ 2p23），含 28个内含子及 29个外显子。基因转录起始位点上游有 7kb长的 AT富含区，可促进基因转录。 3-端 181kb构成一种由 1116bp重复排列的富含 AT的超变异小卫星序列。另外，某些序列在重组中可成为潜在位点，当 Apo-B基因存在缺陷时上述区域可成为突变区。2型糖尿病与 Apo-B基因的某些多态性有一定关联，且 Apo-B基因的多态性方面存在种族差异。
