1、药物杂质研究基本思路药物杂质研究基本思路及控制方法及控制方法王洪权王洪权2011.1.161. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求2. 杂质来源和控制 有机杂质 无机杂质 残留溶剂主要内容主要内容 ICH（ International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use） 美国药典（ USP） 英国药典 (BP) 欧洲药典 (EP) 中国药典 (ChP) 化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 相关内容的基础上，
2、结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的一、概述一、概述 （一）定义任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药学药学药物的整个合成工艺药物的整个合成工艺药物制剂工艺药物制剂工艺药物结构及其性质药物结构及其性质分析方法分析方法（二）杂质的分类 按理化性质按理化性质按照其来源按照其来源按照其毒性按照其毒性按化学结构按化学结构有机杂质、无机杂质、残留溶剂工艺杂质 （包括合成中未反应
3、完全的反应物、试剂、中间体、 副产物等）降解产物从反应物及试剂中混入的杂质等。毒性杂质、普通杂质如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体聚合物等。 有机杂质：包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为 有关物质 。 无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。二、国内外对药物杂质研究的二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求相关技术要求最大日 剂
4、 量 报 告限度 鉴 定限度 质 控限度 2g 0.05% 0.10%或 1.0mg （取最小 值 ） 0.15%或 1.0mg （取最小 值 ）2g 0.03% 0.05% 0.05%附件 1：原料药的杂质限度 (一一 )杂质限度要求杂质限度要求报 告限度 最大日 剂 量 1g 1g限度 0.1% 0.05%鉴 定限度 最大日 剂 量 10mg-2g 2g限度 1.0或 5g（取最小值） 0.5或 20g（取最小值） 0.2或 2mg（取最小值） 0.10%质 控限度 最大日剂量 100mg-2g 2g限度 1.0或 50g（取最小值） 0.5或 200g（取最小值） 0.2或 3mg（取最
5、小值） 0.15%附件 2：制剂的杂质限度 n 报告限度（ Reporting Threshold） ：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。 n 鉴定限度（ Identification Threshold） ：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 n 质控限度（ Qualification Threshold） ：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。 1、有机杂质的限度确定、有机杂质的限度确定 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个 已知杂质 、 未知杂质 及 总杂质 。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其 对映异构体 应作为杂质控制 .由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。
