1、 From Switzerland A Renaissance physician First physician using chemicals to treat disease所有药物都有毒性祖国医学：是药三分毒！药物不良反应非常严重 !n 严重药物不良反应在住院病人中的总发生率 : 6.7% n 致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率 : 0.32% n 引起死亡主要原因第 46 位n 医院费用 59%与药物不良反应有关n 20年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药 : 40种n 总住院人数： 5000万 /年n 因药物不良反应住院人数： 250万 /年n 严重不良反应人数： 50万
2、 /年n 因药物不良反应死亡人数： 19万 /年中国 美国Classen DC, JAMA 1997; 277:301-17Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5Need et al. Nature Genetics 37: 671, 2005 ADRs造成的经济损失惊人！中国 ： 每年因药物不良反应增加医药费 40亿。美国 ： 1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了 1000亿美元。2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了 1770亿美元。英国 ： 每年因药物不良反应增加医药费 11亿英镑。被撤出市场的药物 适用症 毒性 原因
3、阿洛司琼（ Alosetron） 肠道综合症 缺血性结肠炎 遗传变异阿司咪唑（ Astemizole） 变态反应 QT 延长西立伐他汀（ Cerivastin） 高脂血症 横纹肌溶解西沙必利（ Cisapride） 胃十二指肠返流 QT 延长右芬氟拉明（ Dexfenfluramine） 肥胖 肺动脉高压罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 疼痛 心脏猝死特非那定（ Terfenadine） 变态反应 QT, 扭转型室速地来洛尔（ Dilevalol） 高血压 肝毒性舍吲哚 (Sertindole) 精神分裂症 QT, 扭转型室速特罗地林（ Terodiline） 尿失禁 扭转型室性
4、心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被 FDA召回的药物达 40余种！制药企业损失： 400亿美元；药物在部分人中无效和疗效差恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（ SSRI）镇痛（ Cox2）有效率（%）80706050403020100Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA， 32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 200
5、6受试者人数血浆浓度A 种族药物无效率增高 B 种族药物毒性率增加治疗窗种族间差异种族内差异药物反应有种族内和种族间差异年龄老年，儿童，新生儿性别体重 /身高合并症病程决定药物反应的因素器官功能肝脏 , 肾脏 , 心脏基因型 遗传遗传环境因素食物 /吸烟 / 合并用药药物反应基因 环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传在药物代谢中的作用Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000.C C A T T G
6、 A C.C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G.A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶药物反应差异的生物学基础 : 单核苷酸多态性（ SNP）l发生频率超过发生频率超过 1%l最常见的遗传变异l1 SNP/300600bpl5 SNPs/基因C A G C G C A A C T5 3染色体10q24.2CYP2C9 基因第 430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性 低酶活性细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子n 9个外显子n 全长 55kbn 编码 490个氨基酸10- 占人类遗传变异的 90%.C C A T T G A C.C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生心型杂合子mut/mut突变纯合子
