1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式* 1药物代谢酶调控与生物学效应内、外源物体内生物转化途径n ConjugatePhase II (GST, UDPGT) Phase II (GSH, UDPGA, SO42-)Xenobiotics Metabolite ExcretedEndobiotics Phase I(CYP450)Oxidation CytotoxicityReduction MutagenicityHydrolysis Carcinogeneci药物代谢酶的种类及命名细胞色素 P450 (cytochrome P450)药物代谢转移酶 N-乙酰化转移酶 (N-a
2、cetyltransferase)甲基转移酶 (methyltransferase)尿苷二磷酸 -葡萄糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransferase)磺基转移酶 (sulfotransferase)谷胱甘肽巯基转移酶 (glutathione S-transferase)酯酶 乙酰胆碱酯酶 (cholinesterase)对氧磷酸 /芳香酯酶 (A-esterases)脱氢酶 乙醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase)乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase)氧化还原酶 单胺还原酶 (monoamine oxidase)超氧化物歧化酶
3、(superoxidase)过氧化氢酶 (catalase)内容提纲一 Phase I enzymes Cytochrome P450(CYP 450)CYP450的发现CYP450的特性和功能（组成、反应机制、分布、特性）CYP450在内、外源物代谢中的作用CYP450的调控CYP450与疾病CYP450的应用二 Phase II enzymes Glutathione S- transferase分布及类型特性及催化反应生理意义及调控一 .药物代谢 I 相酶 CYP450（一） CYP450的发现1955- Klingenbery1964 -Omura, SatoEstabrook Coo
4、per1967- Conney, Remmer 1969- LU,Coon,Junk1974- Sato,Coon, Lu1982- Fujii-Kuriyama et al , Discovery of CO-bind pigment at 450 nm in liver microsomes.CYP450 identified as a heme protein(首次命名）CYP450 as a drug metabolizing enzyme (demethylation, hydroxylation)Induction by PB , 3MC (Tolerance) and effec
5、t of age, sex, diet, developmentSolubilization, purification, reconstitution and preparation of antibody.（存在、含量、抑制 酶 反 应 、作用机制）Multiple forms of CYP450 (separation, purification, substrate specificity, quantitation) Gene cloning, P450cam, regulation.（活性中心） 2000 papers/year, 转录 因子、受体、 aa 改 变 -底物特异性和种
6、属差异 , 人基因多 态 性药物代谢 I 相酶 CYP450（二） Cytochrome P450的特性和功能1. 组成 Cytochrome P450 细胞色素Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 黄素蛋白Cytochrome b5 reductase Phospholipid药物代谢 I 相酶 CYP450Cytochrome P450: 底物和分子氧的结合部位，决定底物和产物的特异性。Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 参与 CYP450催化反应的电子传递Cytochrome b
7、5 reductasePhospholipid： 肝细胞内质网干重的 30-40%， 可加速电子传递，提高 CYP450的氧化作用药物代谢 I 相酶 CYP4502分布哺乳动物 : 肝脏为主 （微粒体、线粒体、核）、 肺、皮肤、小肠黏膜、结肠、 肾上腺、肾脏、睾丸、卵巢、脑、淋巴细胞、前列腺等。非哺乳动物 : 植物、细菌、昆虫、真菌等。分布的选择性与外源物进入机体的途径和代谢转化、排泄密切相关，利于 CYP450生理功能的发挥。药物代谢 I 相酶 CYP450*肝外组织 脑 P450: 表达低（为肝脏 1-10% ），参与神经递质和类固醇的合成降解（性发育和功能）小肠 P450: 含量高（ 3A)，对诱导剂敏感，参与药物的生物转化药物代谢 I 相酶 CYP4503催化反应及机制 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP + H2O反应类型： 氧化 （羟化、环氧化、脱烃、脱氨、脱硫、脱卤）还原 （硝基、偶氮、卤代）内源性底物： 类固醇激素、脂肪酸、胆酸、花生四烯酸、维生素类前列腺素等外源性底物： 药物、致癌物、致突变物、抗氧化剂、农药、有机溶剂、生物毒素等
