1、药 物的构效关系（ SAR)本章目录I. 药物的作用靶点（ Targets)II. 药物结构III. 药物 -靶标的分子识别和相互作用IV. 定量构效关系I. 药物的作用靶点（Targets)受体（ Receptors）：配体结合区 +产生功能的效应区，受体、传感分子、靶标统称为信号转导通路（ signal transduction pathway)酶（ Enzymes） : 离子通道（ Ion Channels）转运蛋白核酸（ Nucleic Acids）免疫系统（ Immune System)基因（ Gene）受体（Receptors)对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分
2、子生物活性物质包括：内源性物质 神经递质、激素、抗原、抗体外源性物质 药物、毒物受体有亚型（ isomers）药物是受体的配体，分：1. 激动剂（ Agonist)，对受体有亲和力， 有 内在活性，与受体结合产生效应2. 拮抗剂（ antagonist)，对受体有亲和力， 无 内在活性，与受体结合不激活受体受体包括（图 3-1）：1. 配体门控直接作用的离子通道受体，药物配体对受体直接作用2. GPCR （ G protein coupled receptor)3. 蛋白 -激酶型受体4. 细胞核激素受体转导机制1. Direct ligand-gated ion channel recept
3、or: 跨膜蛋白， 45个跨膜 a螺旋（2025 AA）。药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，或离子浓度改变。如烟碱样乙酰胆碱受体， GABAA受体，谷氨酸受体， 5-羟色胺受体，甘氨酸受体Acetylcholineg-aminobutyric acid (GABA)glutamic acid5-hydroxy tryptamine (5-HT)2YMD: Choline receptor/5-HT 4MS3: GABAb receptor/GABA(Nature 2013)4OO9: glutamate receptor 5(Nature 2014)离子通道（ Io
4、n channels)Ca2+, K+, Na+, Cl-通道4MS2: Ca2+ channel (Nature 2014)2. GPCR: （占药物靶点 40%60% ）G-Protein: heterotrimer (a/b/g), 结合 GTPGPCR: 跨膜蛋白， N端膜外， 7个 a helix（ 2025 AA each) 围成疏水腔穴，配体结合位点激动 GPCR的配体：内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，蛋白配体效应分子：酶、选择性 Ca2+, K+通道图 3-2， 3-3作用于 GPCR的药物： b-肾上腺能受体、组胺 H1受体、组胺 H2受体、阿片 m受体、
5、 5-HT3受体、多巴胺 D2受体 （表 3-2）4NC3: 5-HT2B (Science 2014)3.Tyrosine protein kinase receptor: 将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是 tyrosine residue, 包括 insuline, cytokine, EGFR， PDGFR， VEGFR， Bcr-abl kinase跨膜蛋白， 400700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是 ATP结合位点， ATP磷酸化蛋白的 tyrosine。受体激活后刺激癌基因 (oncogene)的转录和表达，是抗癌药物的重要靶标（表 3-3）4. Nuc
6、lear hormone receptor: 调控 DNA转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素 D3、维生素 A等受体。（表 3-4）Imatinib (Glivec by Novartis for 10 cancerseg. CML, GISTs ), targeting Bcr-Abl kinase Leflonomide for RA, psoriatic arthritis, targeting PDGFR， F=80% t1/2=2 weeks酶（ Enzymes)药物酶靶：人体内固有的酶 /侵入体内病原体的酶系药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等
7、作用是药物的重要靶点， 1/3 药物是酶抑制剂。抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。 Isozyme结构类似，催化相同的反应，但反应底物和产物不同。特异性抑制剂，避免 off-target副作用Omeprezole: targeting H+/K+ ATPase,Reversible inhibitorMethotrexate: targeting DHFR for cancer, abortion etc.1000X vs folate, almost irreversible 转运蛋白： 去甲肾上腺素摄取蛋白、 5-HT重摄取蛋白、神经末梢胆碱转运蛋白、P-糖蛋白核酸： DNA, RNA免疫系统：骨髓、淋巴结、脾、扁桃体、各种淋巴细胞。机体的正常免疫反应是消除入侵微生物和自身稳定的重要机制 ; 免疫增强：疫苗、丙种球蛋白、干扰素 ; 免疫抑制：环孢素基因遗传密码正常基因或其它有功能的基因导入体内表达而获得疗效，基因治疗，人胰岛素、人生长素、乙肝疫苗其它靶点
