1、武汉工程大学毕业设计I摘要本设计为年产 15 吨的替米沙坦车间工艺设计。在本设计中，我采用 4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和 N-甲基邻苯二胺为原料经过环缩合反应后，与 4-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯发生取代反应，最后经过水解反应生成替米沙坦粗品的过程。该设计的主要步骤为环缩合、取代反应、和水解反应，产率依次为 71.2、82和 86。根据任务书要求，设定 301 天为基准，替米沙坦的年产量为 15 吨。在本设计中，我们先是通过查阅文献资料对替米沙坦和及其原辅料中间产品各种物性参数进行了查询和记录，然后，了解了它的临床用途、不良反应和各种药理毒理反应。然后根据设计绘制了工艺流程框
2、图。其次，我们以反应釜为单位进行了物料衡算，并且列出了反应釜的进出物料平衡表。在以上基础上，完成物料衡算和设备选型，并绘制了带控制点的工艺流程图 1。然后根据药品生产管理规范等，并依据设计实际情况，进行了详细的劳动人员安排。最后根据生产中的废弃物的性质和排出量，制定了合理利用和“三废处理”办法。【关键词】年产 15 吨的替米沙坦；物料衡算；热量衡算武汉工程大学毕业设计IIAbstractThe design of 15 tons of telmisartan workshop process design.In this design, I use is 4 - methyl - 2 - pr
3、opyl benzene and 1 h - imidazole - 6 - formic acid and N - methyl o-phenylendiamine as raw material after ring condensation reaction, and - bromine biphenyl, 4 - 2 - methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan process.The main steps of the design fo
4、r the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was 71.2%, 82% and 86% in turn.According to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons.In this design, we first through the literature data of telmisartan and its
5、raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and toxicology.Then according to the design drawing the process flow diagram.Second, we in the reaction kettl
6、e has carried on the material balance, and lists the reaction kettle in and out of the material balance.On the basis of above, complete the material balance and equipment type selection, and draw a process flow chart with control points.Then according to the code for the pharmaceutical production ma
7、nagement, etc., and according to the design of the actual situation, has carried on the detailed labor personnel arrangement.Finally, according to the nature of the waste in the production and discharge, formulate measures for reasonable utilization and “three wastes“.【key word】 Annual output of 15
8、tons of telmisartan;Material balance;Heat balance武汉工程大学毕业设计III摘要 .IAbstract.II第一章 产品概述 .11.1 基本信息、化学结构、性状与规格 .11.1.1 产品名称 .11.1.2 化学结构、分子式、分子量 .11.1.3 性状与规格 .11.2 产品药理毒理 .21.3 适应症与不良反应 .21.4 用法用量 .31.5 禁忌 .3第二章 生产工艺 .52.1 生产工艺路线 .52.2 生产工艺操作过程 .52.2.1 环缩合反应式及操作步骤 .52.2.2 取代反应式及操作步骤 .62.2.3 水解反应式及操作步
9、骤 .62.2.4 包装 .72.3 工艺流程框图 .72.4“三废”处理及综合利用 .72.4.1 废气 .72.4.2 废水 .72.4.3 废渣 .7第三章 产品质量监测 .83.1 原料及中间体的质量标准 .83.1.1 原料的各项标准 .83.1.2 中间体的质量标准 .83.2 产品的质量标准 .9武汉工程大学毕业设计IV3.2.1 技术指标 .9第四章 物料衡算 .104.1 计算方法与原则 .104.1.1 物料衡算的目的 .104.1.2 物料衡算的依据 .104.1.3 物料衡算基准 .104.1.4 替米沙坦合成工艺收率及所有原材料物性工艺参数 .104.1.5 替米沙坦
10、合成工艺年产量及工作日 .124.2 各工段和岗位物料衡算 .124.2.1 环合工段物料衡算 .124.2.2 取代反应工段物料衡算 .144.2.3 水解工段物料衡算 .154.2.4 粉碎包装工序的物料衡算 .174.3 物料流程框图 .17第五章 能量衡算 .185.1 计算方法与原则 .185.1.1 能量衡算的目的及意义 .185.1.2 能量衡算的依据及必要条件 .185.1.3 能量衡算基准 .185.2 化合物比热的推算 .185.2.1 固体原料比热的推算 .185.2.2 液体有机化合物比热的推算 .195.2.3 物质标准燃烧热估算（卡拉奇法） .215.2.4 物质溶
11、解热估算 .225.2.5 各工段各物质参数汇总 .225.3 各工段热量衡算： .245.3.1 环缩合工序： .255.3.2 取代反应岗位： .27武汉工程大学毕业设计V5.3.3 水解工段： .28第六章 设备选型 .316.1 选型方法和原理 .316.1.1 设备选型的目的 .316.1.2 设备选型的依据 .316.1.3 设备选型基准 .316.1.4 假设或经验工艺参数 .316.2 主要设备的选型 .316.2.1 化合物 2 合成岗位的设备选型 .316.2.2 化合物 3 合成岗位设备选型 .346.2.3 替米沙坦合成岗位设备选型 .366.3 带控制点的工艺流程图
12、.386.4 平立面布置图 .38第七章 车间布置形式 .397.1 车间布置的方法与原理 .397.1.1 厂房布置 .397.1.2 车间设备布置 .407.1.3 洁净区的布置 .407.2 车间人员配置 .417.2.1 人员总体配置 .417.2.2 各单元定员 .417.3 生产岗位操作要求 .427.3.1 环缩合岗位 .427.3.2 取代反应岗位 .427.3.3 水解反应岗位 .427.4 车间安全 .427.4.1 车间安全生产原则 .427.4.2 个人防护守则 .43武汉工程大学毕业设计VI7.4.3 动火规定 .437.4.4 安全用电 .437.4.5 动力使用
13、.437.5 GMP 车间布置图 .43小 结 .44致 谢 .46参 考 文 献 .47附录 1 设备一览表 .48附录 2 工艺流程框图附录 3 物料流程图附录 4 带控制点的工艺流程图附录 5 平立面布置图附录 6 GMP 车间布置图武汉工程大学毕业设计第 1 页 共 56 页第一章 产品概述替米沙坦为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。适用于期和期高血压。替米沙坦（telmisartan）是一种血管紧张素型受体（ATI），它可以通过与 ATI 跨膜区内的氨基酸相互作用，占据血管紧张素和 ATI 结合的空间，从而阻断二者的结合，在受体水平阻断了血管紧张素的效应。在临床上主要用于治疗高血压
14、和动脉粥样硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的认知功能下降和改善抑郁等情绪障碍等疾病的作用成为历年来的关注焦点。本品是长效、高效、低毒的新型 AT 拮抗剂，与其它类抗高血压药物相比，具有受体作用的专一性、抗高血压作用显著、具有良好的利尿作、能改善心肌狭窄障碍。1.1 基本信息、化学结构、性状与规格1.1.1 产品名称中文名称：替米沙坦中文别名：4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1- 基甲基联苯基-2-羧酸英文名称：TelmisartanCAS 号：144701-48-4分子式： 2430ONHC分子量：514.63密度： 3/16.cmg沸点：780.446C
15、 at 760 mmHg 闪点：425.798C蒸汽压：0mmHg at 25C1.1.2 化学结构、分子式、分子量分子式： 2430ONHC分子量：514.63 1.1.3 性状与规格本药为白色或类白色结晶性粉末。片剂：50mg/片。武汉工程大学毕业设计第 2 页 共 56 页1.2 产品药理毒理替米沙坦是一种特异性血管紧张素受体（AT型）拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素受体与 AT受体亚型（已知的血管紧张素作用位点）高亲和性结合 1。替米沙坦在 AT受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与 AT受体结合，该结合作用持久 2。替米沙坦对其他受体（包括 AT2 和其它特征更少的 AT 受体
16、）无亲和力3。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知 4。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道 5。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予 80mg 替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素引起的血压升高。抑制效应持续 24 小时，在 48 小时仍可测到。首剂替米沙坦后 3 小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后 4 周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，替米沙坦
17、治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。1.3 适应症与不良反应替米沙坦临床上用于：治疗原发性高血压。不良反应：全身反应：后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎）；中枢和外周神经系统：眩晕；胃肠道系统：常见：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱；肌肉骨骼系统：关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛；神经系统：焦虑；皮肤和附件系统：皮肤异常如湿疹。另外，自替米沙坦上市后，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降等症状。与其它血管紧张素拮抗剂相似，
18、极少数病例报道出现血管性水肿、荨麻症和其它相关不良反应。实验室发现：与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦武汉工程大学毕业设计第 3 页 共 56 页和安慰剂相似或低于安慰剂。以上所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的 5788 名高血压患者累计得到的。不良反应按发生频率分为：非常常见（1/10）；常见（1/100，1/10）；少见（1/1000，1/100）；罕见（1/10000，1/1000）；非常罕见（1/10000）。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。1.4 用法用量成人：应个体化给药，常用初始剂量为
19、40mg(1 片)，每日一次。在 20-80mg 剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关，若用药后未达到理想血压，可加大剂量，最大剂量为 80mg(2 片)，每日一次。本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。因替米沙坦在用药 4 至 8 周后才能发挥最大药效，因此若欲加大药物剂量时，应对此予以考虑。肾功能不全的病人：轻或中度肾功能损害的病人，服用本品不需调整剂量。替米沙坦不能通过血液透析消除。肝功能不全的病人：轻或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不应超过40mg(1 片)。老年人：服用本品不需调整剂量。儿童和青少年：对于儿童和 18 岁以下的青少年，本品的安全性
20、及有效性数据尚未建立。1.5 禁忌双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄患者，导致严重低血压和肾功能不全的危险性增高。肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。强力利尿治疗、限盐饮食、恶心或呕吐等引起血容量不足或/和血钠水平过低的患者服用本品，可导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先祛除病因并纠正血容量及血钠水平。武汉工程大学毕业设计第 4 页 共 56 页严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的肾脏疾病患者，本品可引起急性低血压，高氮血症，少尿或罕见的急性肾功能衰竭。本品对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此不推荐用于该类患者。主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品应特别谨慎。服用本品期间，应严密监测血钾水平，尤其肾功能不良和/或心力衰竭的患者。与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含
