1、2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,原创,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,1.ALK可能作为预测性生物标志物在肺癌的应用且针对该靶位的分子药物初步试验疗效尚佳。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,在肺癌中，ALK常与棘皮动物微管相关蛋白4基因(EML4)形成EML4ALK融合基因而活化，相关的靶向药物正在研发中，例如crizotinib（PF02341066）。韩国的Bang报告的期临床试验采用该药物治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评价患者中RR达64，疾病控制率为90，中位无进展生存率（PFS）期尚未达到，但中位治疗时间已超过22.5周，主要不良反
2、应是胃肠道反应。如此令人吃惊的疗效令人对该药寄予厚望，尽管ALK融合基因在肺癌中的发病率仅为4左右，但肺癌的发病率高于其他肿瘤，如此高的有效率可以使绝大部分患者获益。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,2.厄洛替尼单药、联合化疗治疗NSCLC疗效相当。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,3.前瞻性国际多中心期临床研究（CALGB30406）中位随访25个月结果显示，对于182例未经化疗、少量吸烟/不吸烟的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+紫杉醇联合治疗6个周期后序贯厄洛替尼方案的疗效相近，但前者毒性更低。在两种方案中，表皮生长因子受体（EGFR）突变者均最有可能
3、获益。（ASCO摘要号7503）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,4.厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC疗效显著,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,来自中国的一项关于厄洛替尼对比卡铂联合吉西他滨治疗EGFR活化突变（即外显子19缺失/外显子21L858R突变）的晚期非小细胞肺癌患者的期临床试验（OPTIMAL）结果显示，厄洛替尼单药组（n82）的PFS较化疗组（n72）显著提高（13.1个月vs4.6个月，P0.0001），疾病控制率（CR+PR+SD）两组分别为96和82，且前者的不良事件发生率和严重不良事件发生率要低于后者。（ESMO摘要号LBA13）,2
4、011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,5.舒尼替尼联合厄洛替尼不能提高晚期复发NSCLC患者OS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,6.一项期临床研究入组了960名非小细胞癌患者，均接受过一种或两种化疗方案的治疗，随机分到舒尼替尼+厄洛替尼组和安慰剂+厄洛替尼组，主要终点为OS，共734名患者达标，经分析两组间PFS差异显著（15.5个月vs8.7个月，P0.0023），但OS无显著差异（9.0个月vs8.5个月，P0.1388）。（ESMO摘要号LBA6）.,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,7.吉非替尼辅助治疗NSCLC不能延长生存。,2011肿瘤分子诊断及分
5、子靶向治疗回顾与展望,NCIC CTG BR.19研究4.7年随访结果显示，在503例切除后B-A期NSCLC患者中，吉非替尼辅助治疗2年与安慰剂治疗相比，无显著的无病生存（DFS）或OS获益，KRAS和EGFR复制对吉非替尼治疗无预后及疗效预测价值。（ASCO摘要号LBA7005）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,8.吉非替尼维持治疗能显著延长晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善预后。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项关于晚期非小细胞肺癌的期临床试验，入组了173名患者，均为4周期化疗后达到疾病稳定及改善（CR+PR+SD），随机分到吉非替尼组和安慰剂组，中
6、位治疗持续时间分别为115天和85天，虽然吉非替尼组的12周和24周无疾病进展生存率分别为67和41，而对照组为56和15，有显著差异，但由于两组间OS无明显差异且入组患者较少而终止了试验。（ESMO摘要号368PD）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,9.培美曲塞作为二线治疗能提高NSCLC患者OS.,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项多中心的期临床研究，入组464名晚期NSCLC患者，接受顺铂+吉西他滨治疗4周期一线治疗后无疾病进展，随机分到观察组（n155）、吉西他滨组（n154）和厄洛替尼组（n155）。试验结果表明，对比观察组，吉西他滨组和厄洛替尼组的PF
7、S均有所提高（1.5个月vs3.8个月vs2.9个月）。患者疾病进展后各组部分患者接受培美曲塞二线治疗，接受治疗比例为（观：76；吉：60；厄63）。三组中不接受培美曲塞治疗的患者间OS无显著差异；而接受治疗的患者中，吉西他滨组和厄洛替尼组的OS较观察组显著改善，但不良反应发生率也随之升高。（ESMO摘要号370PD）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,10.S-1联合卡铂治疗晚期NSCLC有效。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,日本的一项多中心的期临床研究，将未经治疗的晚期非小细胞肺癌的563名患者随机分到S-1联合卡铂组和紫杉醇联合卡铂组，发现两组间的患者PFS和
8、OS均无显著差异，且前者的血液毒性反应发生率更低，但神经毒性反应发生率较后者升高。（ESMO摘要号374PD）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,11.AFATINIB能显著改善EGFR TKI二线治疗失败的晚期NSCLC患者PFS，但不能提高OS。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,AFATINIB是EGFR/HER1和HER2的不可逆性抑制剂。由于目前针对化疗失败并使用EGFR TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）作为二线治疗进展后NSCLC的后续治疗研究较少，一项国际多中心期临床研究入组了585名腺癌且接受TKI治疗大于12周的患者，随机分至A+最佳支持治疗组，和pl
9、acebo+最佳支持治疗组，结果发现两组间的PFS有显著差异（3.3个月vs1.1个月，P0.0001）,8周ORR和DCR也有显著提高（11vs0.5，P0.01；58vs19，P0.0001），但是OS两组间无显著差异（10.78个月vs11.96个月）。（ESMO摘要号LBA1）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,12.索拉非尼联合化疗一线治疗NSCLC未显示出优势。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心期临床试验，对772名非鳞癌NSCLC患者进行随机分组（索拉非尼+GC组），索拉非尼在PFS（183天vs168天）和TTP（185天vs167天）略
10、优于安慰剂组，而两组间OS（376天vs379天）未出现差异。（ESMO摘要号LBA16）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,13.一线化疗加西妥昔单抗对部分患者有益。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,英国期临床研究（MRC COIN）显示，对1316例无法手术的晚期结直肠癌患者，在奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨一线化疗的基础上，加入西妥昔单抗不能改善KRAS野生型患者的OS或PFS，但基线时有0-1处转移或5-FU治疗者有可能从西妥昔单抗治疗中获益。（ASCO摘要号3502）。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,14.西妥昔单抗辅助治疗mC
11、RC无生存获益。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,期临床研究（NCCTG N0147）表明，对KRAS野生型、可切除的期结肠癌患者在mfolfox6辅助化疗基础上加入西妥昔单抗不能显著改善3年DFS率及OS率。对于KRAS突变型患者，加入西妥昔单抗则降低了3年DFS率（62.3vs70.3，P0.02）,3年OS率也有降低趋势。（ASCO摘要号CRA3507、3508）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,15.Cediranib联合化疗与贝伐珠单抗联合化疗一线治疗mCRC疗效相当.,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,Cediranib是一种VEGF通路抑制
12、剂，能拮抗VEGFR（1，2，3）。一项关于转移性结直肠癌的国际多中心期临床研究表明，Cediranib联合mFOLFOX6方案一线治疗mCRC，与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6组相比，PFS（9.9个月vs10.3个月，P0.119）、OS（具体数据未给出，P=0.546）和ORR（46.3vs47.3）均无明显差异，但前者患者接受的化疗周期少。（ESMO摘要号5800）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,16.舒尼替尼对胰腺内分泌肿瘤有效,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,随机双盲三期临床试验研究显示，对于晚期胰腺神经内分泌肿瘤（NET）患者，舒尼替尼37.5mg/
13、天持续给药，与安慰剂相比可显著改善PFS、ORR、OS且患者耐受性良好（ASCO摘要号4000）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,17.贝伐珠单抗不增加胃癌一线化疗疗效,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,国际多中心随即双盲三期临床试验研究表明，774例无法手术的局部晚期或转移性胃癌、胃食管连接部腺癌患者，在卡培他滨加顺铂一线化疗基础上加入贝伐珠单抗，与加入安慰剂组相比未能延长OS期（12.1个月VS10.1个月，P=0.1002），但次要终点PFS和ORR有显著改善。（ASCO摘要号LBA4007）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,18.舒尼替尼联合化疗
14、未能改善晚期乳腺癌患者生存,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心三期研究表明，对于593例新诊断的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）或晚期乳腺癌患者，在多西他赛中加入舒尼替尼治疗，直至疾病进展，虽然有效率（ORR）显著提高，但无进展生存期（PFS）和总生存(OS)均未得到显著改善。(ASCO摘要号LBA1010)另一项SUN1099研究提示，对于442例曾经接受过蒽环类或者紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，与卡培他滨单药治疗组相比，舒尼替尼+卡培他滨组患者的PFS和OS均未得到显著改善（ASCO摘要号LBA1011）,2011肿瘤分子诊断及分子靶
15、向治疗回顾与展望,19.Eribulin可改善MBC患者的生存,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,EMBRACE研究表明，对于762例接受过多次治疗的MBC患者与医师选择的任何单药化疗、内分泌治疗或生物治疗相比，新型非紫杉类微管动力学抑制剂Eribulin可显著延长患者的OS。（13.1个月VS10.7个月，P=0.04）(ASCO摘要号CRA1004),2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,20.贝伐珠单抗联合一线化疗可延长MBC患者的PFS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项对于E2100、AVADO和RIBBON-1研究中的2447例MBC患者进行的荟
16、萃分析显示，在MBC一线化疗方案（以紫杉醇类、蒽环类或卡培他滨为基础方案）中加入贝伐珠单抗可使患者PFS显著改善，但中位OS改善并不显著，(ASCO1005),2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,21.T-DM1+帕妥珠单抗二线治疗晚期乳腺癌疗效初获证,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心b/期对于37例局部晚期乳腺癌或者MBC患者，T-DM1（曲妥珠单抗-微管抑制剂DM1嵌合药物）联合帕妥珠单抗方案的安全性、患者耐受性及初步疗效较好；与T-DM1单药相比毒性反应无显著增加，在期研究中T-DM1剂量定为3.6mg/Kg，(ASCO摘要号1012),2011肿瘤
17、分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,22.多西他赛、泼尼松联合贝伐珠单抗可改善mCRPC患者PFS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,美国CALGB90401研究表明，对于1050例转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，多西他赛+泼尼松标准治疗联合贝伐珠单抗可使PFS显著延长至9.9个月，但OS无显著改善。（ASCO摘要号LBA4511）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,23.达沙替尼或厄洛替尼治疗新诊断CML-CP有效,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心期研究（DASISION）将519例费城染色体（Ph）阳性、新诊（慢性期）慢性髓系白血
18、病（CML-CP），患者随机分入达沙替尼（dasatinib）100mgQd组或伊马替尼400mgQd组。结果显示，达沙替尼组12个月时完全细胞遗传学缓解率（CcyR,83VS72,P=0.0011）和主要分子学缓解率（MMR，46对28，P0.0001）均由于伊马替尼组。（ASCO摘要号LBA6500）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,国际多中心临床研究（ENESTnd）对846例新诊断CMK-CP患者的分析显示，采用尼洛替尼（nilotinib）300mg Bid或400mg Bid治疗的患者，其12个月时的MMR率显著高于伊马替尼400mg Qd治疗者（44%、43%vs2
19、2%，P均,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,24.Bosutinib治疗伊马替尼治疗失败CML-CP安全可行,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心/期研究针对299例伊马替尼治疗出现耐药或不能耐受的CML-CP患者的初步研究显示，应用 洛氨酸激酶Src/Abl双重抑制剂Bosutinib治疗具有一定的病情缓解作用，且血液毒性反应小，最常见的是1-2级胃肠道反应。（ASCO摘要号6502）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,25.利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤有益。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,一项国际多中心期随机对照研究（PR
20、IMA）纳入1217例滤泡性淋巴瘤（FL）患者的研究表明，在含有利妥昔单抗的诱导化疗后给予利妥昔单抗维持治疗两年，与观察组相比可显著提高无进展生存率（PFS,82%vs66%，HR=0.50,P0.0001）;患者最常见的不良反应是感染（37%vs22%）（ASCO摘要号8004）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,26.在惰性非霍奇金淋巴瘤中（滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤），Fc3A受体的F158V变异与利妥昔单抗的临床疗效有关。,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,在 SAKK 35/98（NCT00003280）研究中，接受利妥昔单抗诱导治疗的患者给予随访观察或者进行
21、维持治疗。158V/V基因型的患者的无疾病进展生存期延长。具有1个或2个V等位基因的患者（74例F/V，216例V/V）在12周时的总反应率比F/F患者的33（P=0.20）高；当观察达52周时，临床获益更大，V/V、V/F和F/F组获得的CR+PR+SD的比例分别为75、54和33（P=0.028）。维持治疗组V/V患者的总有效率为89，V/F患者为68，而F/F患者（P=0.006）。基因型的不同也导致临床获益分别为89、71和41（P=0.0114）。组间比较提示V/V患者获益多源于维持治疗而不是观察，两组的总反应率分别89和58；而F/F患者获益最少，两组的总反应率分别为35和33。,
22、2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,27.范德他尼可延长甲状腺髓样癌患者PFS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,对于尚无标准治疗方案的局部进展或转移性甲状腺髓样癌，国际多中心期随机双盲、安慰剂对照研究（ZETA）(n=331)首次提示，范德他尼（vandetanib）具有延长患者PFS的显著作用（HR=0.45,P=0.0001）,同时还能提高患者的ORR和DCR。（ASCO摘要号5503）.,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,28.Zalutumumab显著延长铂类治疗失败的头颈部鳞癌患者PFS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,国际多中心期开
23、放标签、随机对照研究（ZALUTE）对286例铂类化疗失败的头颈部鳞癌患者进行分析，结果显示，接受新型表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体Zalutumumab治疗者与接受最佳支持治疗者的中位OS分别为6.7个月和5.2个月（P=0.065），前者PFS显著延长于后者（9.9周vs8.4周，P=0.001）。（ASCO摘要号LBA5506）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,29.Ipilimumab能改善经治晚期黑色素瘤预后,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,Ipilimumab是一种针对细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）的人源性单克隆抗体。一项国际多中心期开
24、放标签、随机对照研究（MDX010-20）对676名HLA-A阳性的经治期或期黑色素瘤患者进行随机分组，结果表明，无论是Ipilimumab单药组，还是Ipilimumab联合gp100组，OS均较gp100组有显著提高（10.1个月vs6.4个月，P=0.0004；10.0个月vs6.4个月，P=0.0026）。（ESMO摘要号1327）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,30.依维莫司联合长效生长抑素类似物可提高进展期神经内分泌肿瘤（NET）患者的OS,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。429例高或中分化、有类癌综合症病史的（NET）患者入组一项期多中心临床研究，随机分到依维莫司+长效生长抑素类似物和长效生长抑素类似物+安慰剂组。结果显示，依维莫司组的（PFS）显著高于安慰剂组（16.4个月vs11.3个月），进展风险较安慰剂降低23（HR 0.77,P=0.026）。（ESMO摘要号LBA8）,2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回顾与展望,总之，随着现代分子生物学和免疫学等学科的发展，越来越多的靶点及靶向药物的出现，必将大大提高肿瘤的治疗疗效及肿瘤患者的生活质量。相信在不久的将来，分子靶向药物和生物化疗在肿瘤的治疗中将占据更重要的地位。,
