1、深圳九新药业 有限公司清洁验证徐影*讲座内容 清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题* 2清洁验证目的 提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。 3法规要求 中国新版 GMP: 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的 操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、 已清洁设备最长的保存时限、 使用前检查设备清洁状况的方法 ，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设
2、备进行清洁 。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还 应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。* 4法规要求 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、 取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素* 5欧盟法规 清洁验证 12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说 ,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生 最大威胁 情况或
3、工艺步骤。例如 ,在早期的产中 ,设备清洁程序可能不需验证 ,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。 12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造 ,并且用相同的方式对设备进行清洁 ,应当选用一种 具有代表性 的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当 跟据溶解性以及不同的清洁难度 ,药效 ,毒性和稳定性计算出残留限度来 进行。* 6 12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备 ,程序 ,物料 ,可接受的清洁水平 ,监测和控制的参数 ,以及 分析方法 进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型 ,以及如何进行取样和标识 。 12.73
4、 取样应当包括擦拭法 ,冲洗法或其他可用的方法 (即 ,直接萃取 ),如果可能 ,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够 定量测量 清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和 /或工艺限制 (即 ,软管的内表面 ,导管 ,小口反应器或处理毒性物料 ,以及小的复杂 ,如微粉机和微型流化床 ),产品接触表面不容易接触的时候 ,设备擦拭取样可能不切实际。* 7 12.74 所使用的 分析方法应当经过验证 ,具有检测残留物或污染物的 灵敏性 。每一种分析方法的 检测限度 应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的 回收率水平 。残留限度应当具有实用性
5、,可操作性 ,可证实性 ,以及最 有害的残留 。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学 ,或生理学活性基础上。 12.75 对于需要 降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺 ,或担心此类污染的其它工艺 (如 ,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁 /消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染 。* 8 12.76 进行验证后 ,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测 ,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行 ,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和 /或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。 12.8 分析方法验证 12.80 分析方法应当经过验证 ,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。* 9FDA的要求 在 FDA的 GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：u 建立书面标准操作程序（ SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程；u 必须建立书面的清洗方法验证通则；u 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；u 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。
