1、癌症中基因环境的相互作用,Paolo VineisTorino大学 ISI基金会意大利 TorinoEmail地址:paolo.vineisunito.it翻译:陈迪校对 徐嘉莹,基因决定论的局限,人类和老鼠有相同估计数目的表达基因.人类和黑猩猩共享98%的基因组.DNA的序列信息是不够用来决定基因是如何相互作用以产生一个生物有机体的.,仅在少数情况下,基因通路与有机体的功能是完全特定的,如单基因疾病(镰刀型贫血症,muscle distrophy).此时,细胞没有其他的代偿途径,而环境的干扰为零-“一个突变基因-一种疾病模式”.,Strohman:”细胞更像是一个完整的 适应性系统,而非一个
2、提供基因机械工作的工厂.”,一些数据,女性一生中患乳腺癌的几率是12.6%,男性一生中患前列腺癌的几率是15.9%,两性患结肠癌的几率是5.6%.BRCA1与BRCA2引起乳腺癌的相对危险度(RR)是5-10.LOC1错配修复基因型引起结肠癌的相对危险度(RR)是9.3.与代谢多型有关基因的突变引起一些癌症的相对危险度(RR)小于2.,大约0.25%的女性携带易得病的BRCA1或BRCA2突变型,0.1%的人携带易得病的错配修复LOC1突变型.这些基因型只能解释少于5%的乳腺癌或结肠癌.20%的人携带阿朴脂蛋白E4的 等位基因,患Alzheimer氏病的RR 大约为2;而这个基因解释了16.7
3、% 的Alzheimer氏病.,多少癌症可以归咎于基因诱因呢?,Lichenstein et al,N Engl J Med 343:78-85,2000斯堪的纳维亚国家研究了 44,788对双胞胎.数值:前列腺42%(95% CI 29-55)结肠直肠35%(10-48)乳腺27%(4-54)R .Hoover的评论:Gene-environment Interactions Are Not Accounted For (这些有可能是过高的 估计),注意不同的危险度测量方式,绝对危险度,如,一生中累加的危险(BRCA1变异携带者有50-70%的几率得乳腺癌).相对危险度(外显率)=5-10倍
4、ARe=携带者患病比率=BRCA1携带者中有80%患乳腺癌.ARp=人群患病比率=5-10%的乳腺癌归因于BRCA1突变.,当我们估计“筛选”的有效性时,必须考虑:,(A)可预言性,依赖于该突变的普遍性(B)基因外显率(NNT)(C)最重要的是 治疗或预防措施 的可获得性.,举例: 变异 有 无检测阳性 15 10阴性 5 115普遍性=20/145=13.8%敏感性=15/20=0.75特异性=115/125=0.92阳性可预测值=15/25=0.60即 100个阳性结果中有60个携带 该突变基因,举例: 变异 有 无检测阳性 15 1000阴性 5 11500普遍性=20/12520=0.
5、16%敏感性=15/20=0.75特异性=115/125=0.92阳性可预测值=15/25=0.015即 1015个阳性结果中只有15个携 带该突变基因,外显率有什么作用?,假如我们有一个有效的预防措施可以降低58%患此病的几率.假设一个低外显率的变异患病几率是1.4%,而一个高外显率的是37%. (分别是代谢多型基因和BRCA1 的理想数据),我们用计算机处理这些需要被处理的数据(筛选),即:需要通过筛选来预防某一种癌症的突变携带者的数目.NNT(S)取决于外显率和预防措施的有效性.,在58%的成功率和37%的得病率的情况下,病例数下降了22%. 0.22的倒数约为4.5在1.4%的得病率和
6、58%的成功率的情况下,病例数下降了0.008,它的倒数是1/0.008=125即:在第一种情况下我们需要处理4.5个对象,第二种则需要125个(NNT),现在我们可以将NNT与流行性相结合来获得NNS,案例1如果我们在大众中筛选一个低外显率的基因(NNT=125,流行性=13.8%,PPV=60%),为了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性的倒数.125*(1/0.138)=906个体(不考虑个 体敏感性与特异性),案例2如果我们在大众中筛选一个罕见的,高外显率的基因(NNT=4.5,流行性=0.16%,PPV=1.5%),为了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性的倒数.4.5*(1/0.001
7、6)=2813个体(不考虑 个体敏感性与特异性),案例3如果我们在家族中筛选一个罕见的,高外显率的基因(NNT=4.5,家族中的流行性=0.5),为了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性的倒数.4.5*(1/0.50)=90个体(不考虑个 体敏感性与特异性),在筛选大众中 低外显率基因(吸烟者的GSTM1),高外显率基因(BRCA1)或家族的情况下,计算数字需要筛选. (摘自Vineis et al,The Lancet,357:709-712,2001) 肺癌 乳腺癌 暴露在PAH的 工人 BRCA1 BRCA1 GSTM1无效 GSTM1野生 大众 家族RR 1.34(1.21-1.48)
8、1.0(a) 5 10累计危险13% 10% 40% (b) 80%危险下降50% 50%(c) 50%(它莫西芬 50% 或 Raloxifene )(d)干涉后的累计危险 6.5% 5% 20% 40%绝对危险下降6.5% 5% 20% 40%,肺癌 乳腺癌 BRCA1 BRCA1 GSTM1无效 GSTM1野生 大众 家族 变异携带者 中的NNS 15 20 5 2.5 流行性 50% 50% 0.2%(e) 50%整个目标人群的NNS 30 40 2500 5职业暴露的NNS 35,举例说明“一次暴露-多种疾病,一种疾病-许多低外显率基因”的原则 暴露 引起百分比吸烟 肺癌 90% 膀
9、胱癌 男性70% 女性30% 咽喉癌 90% CHD 12.5% 慢性支气管炎 80%职业的 肺癌 4-20%(a)暴露于PAH 膀胱癌 1-10% (a)(a)取决于地区,疾病 低外显率基因 让步比(a)肺癌CYP1A1 MspI (亚洲人) 1.73 CYP1A1 MspI (高加索人) 1.04 CYP1A1 Exon7(亚洲人) 2.25 CYP1A1 Exon7(高加索人) 1.30 CYP2D6 1.26 GSTM1 1.34膀胱癌 NAT-2 慢性 1.37 GSTM1 1.57 结肠癌 NAT-2 急性 1.19 (a) 数据分析摘自 Vineis et al,IARC Scie.Publ. No.148,1999,许多基因共同作用而致病,每个基因的贡献是有限的(即使是在高发病的家族)只在高发人群采取预防措施比起全体预防只占略微优势,
