1、第 7章 多肽类抗生素1n 简介 ：自 1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从 100公斤至 1000吨（如杆菌肽）以上。n 肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物（即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。n 事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的 内酰胺类 和多肽内酯类的 放线菌素 等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。n 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生
2、 ，少数由真菌产生。特别重要的是 芽孢杆菌 （ Bacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨基酸（如 内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生 (合成 )出一系列紧密相关的肽抗生素。n 天然来源的肽类抗生素还 含有未见于一般蛋白质的新氨基酸 。如 D 氨基酸， 氨基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。n 在化学结构上， 仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具有抗 G+、 G-和肿瘤作用。 2第一节 多肽类抗生素的特征和分类一、特征：多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同，具有以下特征：1、 分子量比一般蛋白质小得多 。平均在 10
3、00左右，一般在 3003000之间。2、 动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见 。而常常出现一些在结构和立体化学上不寻常的氨基酸（如含 S的复杂杂环的不饱和的 N 甲基化的亚胺或 氨基酸。特别是脯氨酸衍生物。其 最大特点是含有 D 氨基酸 。 有时在同一分子中，含有同一氨基酸的 D 和 L 两种构型 ）。3、 常含类脂化合物 。通常是脂肪酸，脂肪胺等。4、含有一般肽类里罕见的结构（如由 416个氨基酸构成大环结构，环孢菌素 ），异乎寻常的是却 没有游离的氨基和羧基 。 在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向。从而会出现大环中还有小环。5、 以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已
4、成为一个规律 。差别仅一个或若干个氨基酸不同，或仅非氨基酸组成部分有微小差异。6、正是由于以上这些特点， 肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解 。7、 在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难 。 3二、分类4三、重要的肽类抗生素介绍1、线状a.短杆菌肽 (Gramicidin)：包括 A、 B、 C等由 15个氨基酸组成。b.博来霉素 (Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。 1966年日本梅泽等 从轮枝链霉菌 发酵液里提取出的碱性水溶性糖、肽复合物。我国 70年代试制成功。 71年投产，当时定名为争光霉素。 78年通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分 A、 B两组共 13
5、个组分）。2、短杆菌酪肽 (环状 )。有三种组分，分为 A、 B、 C。环状多肽类抗生素主要为抗 G+菌，若游离 NH 2增加时，抗 G - 效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过 1000吨。3、放线菌素（ actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键（有 20多种）。由 2个多肽链 +发色团（吩嗪），具抗癌作用，又称更生霉素4、缬氨霉素（ valinomycin）属酯肽化合物，由 氨基酸和 羟基酸交替组成。是生化研究用的产品，成为生化研究工具。5、环孢菌素（ Cyclosporin A）由 11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作为
6、机体免疫抑制剂，是目前器官移植的首选药物。总之，多肽类抗生素毒性一般较大，主要会引起神经毒性和肾毒性。比较典型的要算多粘菌素。在生产技术上具有代表性。因此列为工艺介绍的代表。 5第二节 环肽类抗生素通用名 产 生菌 抗菌 谱 作用机制 给药 途径 副作用 发现 年杆菌 肽(Bacitracin) Bacillus licheniformis G(+)细 菌，G(-)球菌，钩 端螺旋体与焦磷 酰 脂 结合，抑制脱磷酸反 应含片，外用软 膏或散剂1945短杆菌 肽 S (Gramicidin S) B. brevis G(+)和 G(-)细 菌表面活性 剂 作用，破坏 细 胞膜功能复方外用 软膏1
7、939多粘菌素 B (Polymixin B) B. polymixa 含 铜绿 假单 胞菌的G(-)细 菌与磷脂 酰 乙醇结 合，促 进细胞膜磷脂分解口服，外用，点眼，局部注入肾 功能障碍1947粘杆菌素 * (Colistin) B. colistinus 同上 同上 口服 肾 功能障碍1950卷曲霉素(Capreomycin) Streptomyces capreolus 结 核菌 抑制 细 菌蛋白质 合成肌肉注射 肾 功能障碍1961恩 维 霉素 * (Enviomycin)Streptoverticillium griseoverticillatus G(+)和 G(-)细 菌， 结
8、核菌与 细 菌核蛋白体 50S和 30S亚基 结 合肌注或静脉点滴肾 和第8脑 神经 障碍1968*又称多粘菌素 E， *以前称作 “结核放线菌素 (Tuberactinomycin)”6多粘菌素 和 粘杆菌素 的化学结构7卷曲霉素 的化学结构卷曲霉素 IA (R=OH) 和卷曲霉素 IB (R=H) 8恩维霉素 的化学结构R = OH（恩维霉素 N）或 H（恩维霉素 O） 9第三节 糖肽类抗生素 概述（一）糖肽类抗生素是由 7个氨基酸组成的环肽母核与 27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽 N端的第 2个和第 4个芳香族氨基酸以及第 4个和第 6个芳香族氨基酸的芳基以 C-O-C键相连接，第 5个和第 7个芳香族氨基酸的芳基以 C-C键或 C-O-C键相连接。这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体 N-乙酰葡糖胺 -N-乙酰胞壁酸 (-五肽 )-焦磷酸脂类中的 D-丙氨酰 -D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）。10
