1、2. 抗代谢药,干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡设计原理：将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethal synthesis,嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）,尿嘧啶,氟尿嘧啶Fluorouracil5位H用电子等排体F代替代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂治疗实体癌效果好，副作用严重,在空气和水溶液
2、中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定，双键加成，酰胺水解,Cytarabine阿糖胞苷治疗AML正常代谢产物是核糖苷阿糖核糖的差向异构体t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,Tegafur, 5-FU前药,Capecitabine, 代谢成5-FU,Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌耐受性良好，代谢成有生物活性的二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制DNA合成，诱导细胞凋亡。,嘌呤拮抗物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物,Mercaptopurine巯嘌呤6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OHSH,M
3、PRP,巯鸟嘌呤tioguanine代谢成9-(1-ribosyl-5-phosphate)，进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入到DNA,Fludarabine治疗CLL骨髓和免疫抑制,Cladribine骨髓抑制、神经毒性,Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂),叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病,Folic acid,dihydrofolic acid,Methotrexate甲氨蝶呤对DHFR亲和力104X,MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易在酸性溶液中水解失活,MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72)嘧啶环
4、(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22二氢叶酸： (PDB: 4M6K)对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTXN1非结合，N3/N11与E30成氢键结构较为松散Pymol Demo,Raltitrexedthymidylate synthase inhibitor,pentostatinAdenosine deaminase inhibitorIV 治
5、疗毛细胞白血病,HydroxycarbamideRibonucleotide reductase inhibitor,3. 抗微管蛋白剂,细胞生长繁殖4个周期G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道）微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂，导致细胞死亡,秋水仙碱Colchicine模型药物抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成抗癌活性谱窄，与粒性白细胞的微管蛋白有一个结合位点，抑制向炎症区域的迁移，治疗痛风。毒性大、少用,长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神经毒性结构改造与微管蛋白有两个结合位点,微管:直径25nm
6、的长管状结构蛋白，控制染色体移动的纺锤结构的主要组件，由微观蛋白a,b组成。,长春碱半合成衍生物,长春地辛vindesine活性增强，毒性和副作用与长春碱相似,长春瑞滨Vinorelbine, 偶然发现强酸脱水神经毒性70%肿瘤中异常,结合FKBP12蛋白，抑制mTOR,Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery,Nature Reviews Drug Discovery, 2012,Personalized Medicine,Biomarker: 蛋白或核酸，在癌症中过度表达/突变需较深入研究作用机理，决定癌症中关键的生物标记物唾液、尿液、血液化验，质谱技术提高灵敏度Genomics/proteomics研究,More reading: R. Schilsky, “Personalized medicine in oncology: the future is now” Nature Reviews Drug Discovery, 2010,
