自身免疫糖尿病的发病机制及其临床应用.DOC

1、自身免疫糖尿病的发病机制及其临床应用 推荐单位： 中南大学 推荐奖种： 湖南省科技进步一等 奖 推 荐意见： 我单位审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。 针对自身免疫糖尿病（ ADM）临床异质性大，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，该项目组发现了中性粒细胞和表观遗传学致病新机制，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了糖尿病连续疾病谱特征，建立了 ADM 诊断新技术，发现了肠促胰素类药物对于 LADA 的保护作用及其机制；开启了脐血 干细胞免疫教育治疗 1 型糖尿病的新方法。该项目发表论文 109 篇，其中

2、 SCI 收录 54 篇，总影响因子 218.9；获得中国授权发明专利 1 项。出版专著 2 部，牵头制定了首部中国1 型糖尿病诊治指南和中华医学会糖尿病学分会关于 LADA 诊疗的共识。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学和儿科学等专著，及国家规划教材内科学、内分泌内科学、临床免疫学等，连续获得中华医学会糖尿病学分会十大研究奖 5 次，从整体上提高了我国 ADM 的诊疗水平。 推荐该项目为 2018 年度湖南省科学技术进步奖一等奖。 项目简介 自身免疫糖尿病（ ADM）包括急性起病的经典 1 型糖尿病（ T1DM）及缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病（ LADA）， LADA 初期临床表现与

3、 2型糖尿病（ T2DM）极为相似，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危 害患者健康，一直为世界医学难题。该项目分别于 2004 年和 2011 年 ， 阶段性成果成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究 和自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究获湖南省科技进步一等奖。近八年来，在国家科技支撑计划等支持下，进一步 对 ADM 发病机制 及其临床应用 深入研究，取得了一系列 创新 研究成果。 1.发现了中性粒 细胞、 T 淋巴细胞及 表观遗传学致病新机制。 率先发现中性粒细胞激活是 ADM 发病的早期事件， ADM 患者中性粒细胞弹性蛋白酶（ NE）、蛋白酶 3（ PR3）水平及活性 显著升高，明确了 自身免疫启动的

4、新机制， 为干预靶点研究提供 了 新线索 。发现 T淋巴细胞免疫反应、 DNA甲基化参与调节性 T细胞功能缺陷是暴发性 T1DM 的重要免疫学特征及 发病 新机制，改变 了以往对“暴发 性 T1DM 均为非自身免疫疾病 ”和“ T细胞为自身免疫始动细胞”的传统认识。 2.深入 阐明了糖尿病连续疾病谱特征 及学说 ，制定了首部中国 ADM诊疗指南和共识。通过 LADA China 1-10 系列研究 ， 从 HLA 易感基因型 遗传背景、免疫细胞和炎症因子谱、胰岛功能、 胰岛素抵抗程度 等 多维度 系统阐明了糖尿病连续疾病谱学说，深入 揭示了糖尿病临床异质性的原因，破解了 T1DM与 T2DM间

5、 “ 灰区 ” 的分型困惑，使多维度精准分型成为可能， 为制定个体化治疗方案提供 了新依据。 据此牵头制定了首部中国 1 型糖尿病诊治指南和首个 LADA诊疗专家共识。 3.建立了 ADM 精准 诊断 分型 新技术 ，发现了病情进展预测新指标 。 发现 NE 和 PR3蛋白水平及 酶活性是细胞自身免疫反应的新型标志物； 在国内率先建立了锌转运体 8自 身抗体（ ZnT8A）检测方法，提高了 ADM 筛查阳性率；创建了抗体种类、个数、 滴度及其表位 预测模型，提高了 患者 胰岛功能 衰减 的预测精度； 为 ADM精准诊断及病情发展预测提供了新指标。 发明了一步法制备 GAD65 蛋白 新技术 ，

6、 攻克了数十年来国内无高品质 GAD65 抗原的难题，获得了国家发明专利，为 开发试剂盒打下了坚实基础。 4 发现了肠促胰素类药物对 LADA的保护作用；开启了脐血干细胞 治疗 1型糖尿病的新方法 。 创新性地将西格列汀用于 LADA早期治疗 ，胰岛功能改善率达 27%，阐明了其疗效的分子机制，这进一步 丰富了 LADA 的 综合治疗 方案。在全球率先开展脐血干细胞免疫教育治疗青少年 T1DM，患者来自美国、西班牙等 8个国家，患者胰岛功能衰竭 比例减少了 23%，胰岛功能下降的速度延缓了 29%，为 T1DM的治疗提供了新策略。 该项目发表论文 109 篇，其中 SCI 收录 54 篇，总影

7、响因子 218.9； 获 中国 授权发明专利 1项。 论文他引 579 次，其中 SCI 论文被包括 New Engl J Med（ IF=72.4）、Lancet（ IF=39.2）、 Nat Med（ IF=29.9）等期刊 他引 434 次。 牵头制定了首部中国 1 型糖尿病诊治指南和中华医学会 糖尿病学分会关于 LADA 诊疗的共识。成果收入了 国家规划教材内科学、内分泌内科学 等 ， 连续获得中华医学会糖尿病学分会 最具影响 十大研究奖 5 次 。 从整体上提高了 我国 ADM 的诊疗水平 及国际影响力 。 客观评价 该项目发表论文 109 篇，其中 SCI 收录 54 篇，总影响因

8、子 218.9；获得中国授权发明专利 1项 ， 出版专著 2部。 牵头制定了首部中国 1 型糖尿病诊治指南（附件 22）和中华医学会糖尿病学分会关于 LADA 诊疗的共识（附件 23）。论文他引570 次，其中 SCI 论文被包括 New Engl J Med（ IF=72.4）、 Lancet（ IF=39.2）、 Nat Med（ IF=29.9）等高水平期刊论文他引 434 次（附件 33）。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学和儿科学等专著，及国家规划教材内科学、内分泌内科学、临床免疫学等 ， 连续获得中华医学会糖尿病学分会 最具影响 十大研究奖 5次 。 1验收意见 （ 1） 201

9、4 年 国内首个以糖尿病命名的部级重点实验室 糖尿病免疫学教育部重点实验室，验收专家一致评价： “ 形成了自身免疫糖尿病诊断与干预研究等特色方向，获得了一系列创新性成果 通过验收 ” （ 见 附件 4） 。 （ 2）国 家科计支撑项目“中国承认自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究（ 2013BA109B12）”， 验收专家一致评价： “构建了覆盖全国 23 个省、自治区、直辖市的 46家三级甲等医院组成的协同研究网络，超额完成了预定入组人数 。专家组一致同意通过验收” （ 见 附件 5） 。 2论文的代表性评价 （ 1） 论文 “Frequency, immunogenetics, and cli

10、nical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study)” 发表在糖尿病权威杂志 Diabetes；并配发美国贝勒医学院著名 1型糖尿病专家 Redondo MJ同期述评 “LADA: time for a new definition”。 呼吁根据我们的研究重新定义糖尿病的分类和治疗策略。 （附件 44） （ 2） 论文 “Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes

11、 in China (LADA China study)” 文章被 瑞典皇家科学院院士 Leif Groop 教授发表在 Lancet 杂志的 论文 -“糖尿病异质性”（ IF=39.2）引用，作为新的糖尿病分型的依据 ，被 评价为中国 LADA 研究的代表作 。（附件 44） （ 3）论文 “Increased Neutrophil Elastase and Proteinase 3 and Augmented NETosis 1 Are Closely Associated” 发表在糖尿病权威杂志 Diabetes；并配发英国伦敦大学糖尿病中心主任 David G. Leslie 教授同期

12、述评 “Autoimmune Diabetes: Caught in a NET.”， 认为本研究揭示了自身免疫启动新机制，为干预靶点研究提供新线索。 （附件 45） （ 4）论文 “High titre of GAD-Ab is a strong predictor of the development of thyroid autoimmunity”被 Nature Rev Endocrinol 杂志（ IF=12.9）作为原创性研究亮点介绍， “. Jin et al., suggest screening for thyroid antibodies and TSH in patien

13、ts with T1DM or LADA with high GAD-Ab titer. safe and cost-effective strategy “， 认为本项目提出的筛查策略安全 、 经济 、 有效 。 （附件 46）。 （ 5）论文“ Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains -cell function J Clin Endocrinol Metab, 2014”在线发表后，即刻被美国糖尿病学会官方网站报道，并指出该方案 给 LADA 治疗带来希望 “ promising in LADA”。 （ 6）论文 “L

14、atent autoimmune diabetes in adults in Asians: Similarities and differencesJ Diabetes, 2013.”被列入国际糖尿病 联盟 （ IDF）关于世界糖尿病概览的年度官方报告 。 （ 7）发表的自身免疫糖尿病研究论文，连续被评为迄今所有评选年度即 2012年度 -2016 年度的 “中国糖尿病十大最具影响力研究 ”（附件 47）。 3应用评价 （ 1） 该项目组建立的放射配体法在 IASP 2012 中， 4种胰岛抗体检测质量在全球 35 个权威实验室中排名均列前四位，其中 GADA、 IAA 和 ZnT8A 等

15、3项排名第一（附件 48）。 （ 2）“自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究” 入选国家科技部 “ 科技惠民计划先进科技 成果 ” （ 第一章 人口健康领域科技成果索引 序号 148） 。 4其它学术评价 （ 1） 周智广教授应邀担任 2013 年国际糖尿病联盟（ IDF）大会 1 型糖尿病专场主席；项目组成员应邀在 ADA、 EASD、 IDF、 IDS 等国际会议专题报告 20 余次 。（附件 49） （ 2）研究团队于 2011 年入选教育部 “长江学者与创新团队发展计划 ”；主要研究平台于 2013 年获准首批国家临床医学研究中心 （ 见附件 50），以及国家第一个以糖尿病命名的教育部重点实

16、验室。 该项目第一完成人周智广教授担任了上述团队带头人 、中心及实验室的主任。 （ 3） 项目第 一完成人周智广教授担任 中国医师协会代谢内分泌科医师分会候任会长， 兼任 IDF 官方杂志 Diabetes Res Clin Pract 、 Diabetes Metab Res Rev等 5 本英文杂志编委，被聘为 IDF 青少年糖尿病组专家和国际糖尿病免疫学会学术委员 。 推广应用情况 、社会效益和生态效益 1推广应用情况 该项目组 牵头制定的首部 中国 1 型糖尿病诊治指南（附件 22）和 “中华医学会糖尿病学分会关于 LADA 诊疗共识 ”（附件 23）等，诊治标准入选多部教材和专著，并

17、已在全国各级医院应用（附件 6-20）。 近 7 年来仅单 一 中心即分型诊断 8万余例糖尿病患者，精准治疗 4000 余例 LADA 患者；建立的标准化胰岛自身抗体检测技术，入选国家科技部 “科技惠民计划先进科技成果 ”；由中华医学会和该项目组举办的 ADM 继续教育推广讲座，覆盖了我国 30 个省市、自治区的 61 个城市（含北京、上海、广州、乌鲁木齐、哈尔滨、香港等），培训临床医师 2 万余名；自 2011-2018年起，连续牵头举办了 8 届湘雅国际糖尿病免疫学论坛及 4 届国际 LADA 研讨会（附件 52）。在美国、欧洲、全球等主要国际糖尿病年会及国际糖尿病免疫学大会专题报告 20

18、 余次。 主要应用单位情况 表 应用单位名称 应用技术 应用 起止时间 应用单位联系人 /电话 应用情况 北京大学第一医院 诊治方案 2011 年 1 月 -今 郭晓蕙 /13601337277 诊断效率提高 25% 北京大学第三医院 分型诊断 2011 年 1 月 -今 洪天配 /13683265725 2000 例患者明确诊断 复旦大学附属华山医院 诊治方案 2011 年 1 月 -今 李益明 /13501936597 95% LADA 患者优化治疗 天津医科大学总医院 LADA 治疗 2011 年 1 月 -今 刘铭 / 18322017516 血糖达标 率 90%以上 哈尔滨医科大学附

19、属第一医院 诊治方案 2011 年 1 月 -今 匡洪宇 /13339300885 诊断效率提高 50% 广州医科大学附属第一医院 治疗策略 2011 年 1 月 -今 陈小燕 /13926096343 微血管并发症减少了 30% 福建医科大学附属第一医院 分型诊断 2011 年 1 月 -2016年 12 月 杨立勇 /13003816668 500 余例诊断分型 温州医科大学附属第二医院 暴发 T1DM 2007 年 1 月 -今 郑超 / 15057585907 有效降低死亡 率 河南科技大学第一附属医院 抗体检测 2007 年 01 月 -今 姜宏卫 /13653880139 800

20、例 疑难病例标本 确诊 中南大学湘雅医院 LADA 治疗 2006 年 01 月 -今 雷闽湘 /13808451582 胰岛功能改善 20%-30% 云南省第一人民医院 诊治方案 2005 年 1 月 -今 苏恒 / 13759143562 LADA 诊断效率提高 55% 海南省人民医院 分型诊断 2011 年 1 月 -今 全会标 /13786078153 LADA 诊断效率提高 50% 银川市第一人民医院 治疗策略 2011 年 1 月 -今 谢晓敏 / 13895189599 血糖控制 达标率提高了 15% 深圳市第二人民医院 诊治方案 2011 年 1 月 -今 阎德文 / 1360

21、2586681 培养内分科医师 10 名 长治医学院附属和济医院 分型诊断 2003 年 1 月 -今 牛晓红 /13152956608 诊治与随访 LADA 患者 250余例 2 社会效益 、生态效益 我国拥有世界上最多的 ADM患者， 该病极易被漏诊、误诊和误治，产生沉重的经济和社会负担。 该项目 发现了中性粒细胞致病新机制，提出 NE和 PR3蛋白水平及酶活性是细胞自身免疫反应的新型标志物 ； 通过 LADA-China系列研究，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了连续疾病谱特征 ； 建立了 ADM诊断和治疗新技术 ， 并突破了 GAD65蛋白制备技术瓶颈 ； 牵头制 定

22、并推广了首部中国 1型糖尿病诊治指南和 “ 中国 LADA诊疗共识 ” 。近 7年来，仅单一中心就使来自全国 26个省市的 8万余例糖尿病患者得以精准诊断， 4000例 LADA患者得以正确治疗。 该项目有力促进了专业人才培养，推动了学科建设发展，扩大了国际影响。为全国 30个省市、自治区培训了专业医师 2万余名。使学科成为全国首批国家代谢性疾病临床医学研究中心（ 2013） ，牵头成立了中国 1型糖尿病联盟（ 2016） 和湖南省跨区域内分泌专科医联体（ 2017），入选 深圳医疗卫生“三名工程” （ 2016） 。新近获得 2项关于 ADM的国家重点研发计划项目。该项目牵头人周智广教授应邀

23、担任国际糖尿病联盟大会 1型糖尿病专场主席， IDF青少年糖尿病组专家和国际糖尿病免疫学会学术委员（唯一中国专家）。 该项目践行了国家中长期科技发展规划中 “显著提高重大疾病诊断和防治能力 ”，有力地支撑引领了我国 ADM 诊治技术进步，使我国的 ADM 诊治能力达到了国际先进水平。主要知识产权 证明 目录 （不超过 10件） 知识 产权类别 知识产权具体 名称 国 家 （ 地 区） 授权号 授权日期 证书编号 权利人 发明人 发明专利有效状态 发明专利 在果蝇细胞中高表达人GAD65 蛋白的基因序列和蛋白制备方法 中国 ZL201610771314.0 2017年 11月 2727762 中

24、南大学湘雅二医院 周智广，郑沛林，黄干，谢志国，易波 有效专利 其他 Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study Diabetes,2013,62(2):543-50. 中南大学湘雅二医院 周智广，向宇飞，黄干，杨琳 其他有 效的知 识产权 其他 Increased neutrophil

25、elastase and proteinase 3 and augmented NETosis are closely associated with -cell autoimmunity in patients with type 1 diabetes. Diabetes,2014,63(12):4239-48. 中南大学湘雅二医院，香港大学 周智广，徐爱民，肖扬等 其他有 效的知 识产权 其他 Latent Autoimmune Diabetes in Adults With Low-Titer GAD Antibodies: Similar Disease Progression Wit

26、h Type 2 Diabetes: A Nationwide, Multicenter Prospective Study (LADA China Study 3) Diabetes Care ,2015,38(1):16-21. 中南大学湘雅二医院 周智广，李霞，向宇飞，黄干，杨琳 其他有 效的知 识产权 其他 Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains -cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one

27、 year prospective study J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5):E876-80. 中南大学湘雅二医院 周智广，杨琳，向宇飞，黄干，李霞等 其他有 效的知 识产权 其他 HLA Genetic Discrepancy Between Latent Autoimmune Diabetes in Adults and Type 1 Diabetes: LADA China Study No 6 J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(4):1693-700. 中南大学湘雅二医院 周智广，罗说明 ，林健 ， 谢志国等

28、其他有 效的知 识产权 其他 Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes J Clin Endocrinol Metab ，2012, 97(1):E54-58 中南大学湘雅二医院 周智广，肖扬，等 其他有 效的知 识产权 其他 Heterogeneity of altered cytokine levels across the clinical spectrum of diabetes in China Diabetes Care ， 2011,

29、 34(7):1639-41 中南大学湘雅二医院 周智广，向宇飞，李霞，等 其他有 效的知 识产权 其他 Altered Peripheral B-Lymphocyte Subsets in Type 1 Diabetes and Latent Autoimmune Diabetes in Adults Diabetes Care， 2016, 39(3):434-40 中南大学湘雅二医院 周智广，向宇飞，邓超，等 其他有 效的知 识产权 其他 中国医学临床百家 .暴发性 1 型糖尿病周智广 2017 观点 北京 :科学技术文献出版社 中南大学湘雅二医院 周智广 其他有 效的知 识产权 主要完

30、成人情况 姓名 排名 技术职称 行政职务 工作单位 完成单位 对该项目技术的创造性贡献 周智广 1 教授 主任 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 是该成果的总负责人，是 首部“中国 1型糖尿病诊治指南” 的牵头制 定 者和执笔人， 建立了胰岛自身抗体检测新方法，创新了 GAD 蛋白的表达纯化技术，是自身免疫糖尿病全国流行病学调查的牵头人，首次提出了 LADA早期诊断标准和糖尿病连续疾病谱学说，发现 西格列汀等药物可早期保护 LADA患者胰岛功能 ，开创脐血干细胞免疫教育治疗青少年 1型糖尿病，为 科技创新 1-4的主要贡献者 。该 项目负责、设计及实施，成果推广应用的主要执行者。 黄干

31、2 主任技师 副主任 中南大学湘雅二医院 中 南大学湘雅二医院 作为主要技术骨干，在国内率先 建立了 ZnT8A 的 国际标准化检测 技术并在临床推广应用 。 研究了 ZnT8A、 CCL3 等 自 身抗体对中国自身免疫糖尿病诊断价值，以及抗体联合筛查策略和抗体表位对胰岛功能的预测作用。对科技创新 3 做出了贡献。 李霞 3 主任医师 副主任 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 确立了 GADA 高、低滴度精细诊断 LADA的新方法；研究了脐血干细胞免疫教育治疗 1 型糖尿病的新方法。对科技创新 3和 4做出了贡献。 向宇飞 4 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 负责全国多

32、中心 LADA China 研究以及基于全国自然人群的自身免疫糖尿病流行病学研究， 调查 揭示 了中国自身免疫糖尿病 的 患病 现状 、遗传背景 ；对自身免疫糖尿病细胞因子表达进行了研究，并对糖尿病连续疾病谱学说的建立做出了贡献。对科技创新 2做出了贡献。 肖扬 5 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 发现 了成纤维细胞生长因子 21（ FGF21）、中性 粒 细胞弹性蛋白酶 (NE) 和蛋白 水解 酶 3 (PR3)等 在 自身免疫糖尿病 病患者中变化，并初步揭示了中性粒细胞致病新机制 。 对科技创新 1做出了贡献。 罗说明 6 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院

33、 对自身免疫糖尿病 HLA易感基因的鉴定，暴发型 T1DM的调查等研究方面做出了贡献。对科技创新 1、 2做出了贡献。 王臻 7 主治医师 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 在暴发型 T1DM 的表观遗传学等方面研究做出了贡献。对科技创新 1做出了贡献。 谢志国 8 助理研究员 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 进行自身免疫糖尿病 HLA易感基因的鉴定及 GAD 蛋白表达等方面研究。对科技创新 2 和 3做出了贡献。 杨琳 9 副教授 中南大 学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 研究了 DPP-抑制剂 -西格列汀应用于 LADA 的治疗，丰富了 LADA 的治疗策略。对科技创新 4做出了贡献。 郑沛林 10 副研究员 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 进行 GAD蛋白表达和纯化进行了研究，共同获得国家发明专利在果蝇细胞中高表达人 GAD65蛋白的基因序列和蛋白制备方法， 对科技创新 3做出了贡献，见附件 1。 牛晓红 11 副教授 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 主要负责中国成人自身免疫糖尿病诊断与治疗优化研究的患者入组及随访研究（课题编号2013BAI09B12）； 对科技创新 3做出了贡献。 俞海波 12 助理研究员 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院 主要负责脐血干细胞免疫教育治疗 1型糖尿病研究，对科技创新 4做出了贡献。