1、目 录u 密固达作用机制密固达作用机制1. 分子结构 决定独特的效果2. 体外研究 最强的抗骨吸收作用3. 药理结构特点 强大吸附力与抗骨吸收作用u 密固达与密固达与 Paget骨病骨病u 密固达与绝经后骨质疏松密固达与绝经后骨质疏松 密固达简介u 通用名称：唑来膦酸注射液u 商品名称：密固达（ Aclasta）u 规格 :100ml： 5mg（以唑来膦酸无水物计）u 性状 :本品为无色的澄明液体NPOOPOHOHOHOHOHC双膦酸药物 不同的 R2 侧链结构利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑来膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿伦膦酸CH3NPOOPOHOHOHOH
2、OHC唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养10 0 101 102 103 104 105 106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐 R = 0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的 100-850倍高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BP BPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离BP迅速吸收G Russell 200
3、5注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力 : HONNOO=PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作用周期唑来膦酸在骨组织循环的可能机制Sham OVXalendronate 200 g/kgZOL 0.8 g/kgZOL 4.0 g/kg近端胫骨干骺端近端胫骨干骺端 pQCT Gasser JA, Green J. Bone. 2002;30(3):41S.松质骨BMD (%)周60402000 4 8 12 16 20 24 28 32OVX + 1 x ZOL IVZOL 20 g/kg成人唑来膦酸5mg的等效剂量ZOL 100 g/kgZOL 500
4、g/kg唑来膦酸单次静脉给药对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用去卵巢大鼠治疗去卵巢大鼠治疗 32周后近端胫骨干骺端周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像图像Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX 4 g/kg 20 g/kg 100 g/kgSHAM单次静脉注射人类的等效剂量对于骨组织微结构具有保护作用唑来膦酸防止去卵巢大鼠骨组织结构恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低 :u 骨体积分数 1u 骨小梁厚度 1u 骨小梁数量 1u 连接的密度 1u 承受最大应力 (椎体 )1u 承受最大压力 (股骨 :
5、3点弯曲试验 )2u 能量吸收 2防止去卵巢导致的以下参数增加 :u 骨小梁间隙 1u 结构模型参数 11. Glatt M, et al. Osteoporos Int. 2004;15:707-715.2. Hornby SB, et al. Calcif Tissue Int. 2003;72:519-527.1. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400200.05阿伦膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸 1000.215,0000.002 30唑来膦酸 0.4氯屈膦酸 50 125利塞膦酸 0.01 60060.02伊班膦酸 40084.0依替膦酸 10 2.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用具有更高的治疗比Click to edit Master title styleClick to edit Master subtitle style* *唑来膦酸在 Pagets骨病的应用
