1、罗哌卡因的毒性及其在产科麻醉中应用的安全性l 随着人民生活水平的不断提高，要求无痛分娩的呼声日益增高。理想的分娩镇痛应该是：安全、无痛、产妇能积极配合产程，镇痛方法与药物对产程和母胎无明显影响。布比卡因(Bupivacaine,简称 B)是长效酰胺类局部麻醉药，具有麻醉效能强、作用持续时间长和感觉与运动阻滞分离明显等特点，但最大缺点是中枢神经系统 (CNS)和心脏毒性强，过量药物进入循环可致室性心律失常，复苏相当困难。因此，美国 FDA规定 0.75%的布比卡因禁用于产科麻醉。新型长效酰胺类局麻药罗哌卡因(Ropivacaine,简称 R)与布比卡因结构、理化特性与麻醉效能均相近，但机体毒性尤
2、其是心肌毒性明显低于布比卡因。本文介绍罗哌卡因的毒性及其在产科麻醉中的应用。 1 罗哌卡因的毒性l 1.1 机体毒性 l 与布比卡因相比，罗哌卡因致惊厥和致死亡之间的安全范围较宽，致心律失常作用较弱。给三组犬 (n=6)分别静脉注入罗哌卡因 2mg/(kgmin) 、布比卡因2 mg/(kgmin )或利多卡因 8mg/(kgmin) 直到发生惊厥。罗哌卡因与布比卡因的惊厥量分别是 4.9 mg/kg和 4.3 mg/kg,利多卡因为 21mg/kg。再给予 2倍和3倍惊厥量，布比卡因组的动物死亡率和室性心律失常发生率均较罗哌卡因和利多卡因高。 l 对健康志愿者以 10mg/min静脉注入罗哌
3、卡因或布比卡因，直至出现 CNS症状或用至最大量 (150mg)。结果大多数人可耐受罗哌卡因全量，而布比卡因组 12人中仅 1人能耐受；平均最大耐受量罗哌卡因为 124 mg，高于布比卡因的 99mg。 1.2 中枢神经毒性l 罗哌卡因、布比卡因和利多卡因对羊的致惊厥作用，罗哌卡因的致惊厥量 (60 mg/kg)和血药浓度 (20 mg/L)均高于布比卡因 (45 mg/kg和 14g/L) ，即在出现CNS症状以前动物可耐受罗哌卡因的量较大。在妊娠羊试验中亦存在此种差别。 健康志愿者试验中，罗哌卡因组 12人中有 9人耐受全量 (150 mg)，其平均动脉血浆浓度罗哌卡因为 0.55 mg/
4、L ，布比卡因 0.30 mg/L ，且罗哌卡因的剂量 -反应曲线位于布比卡因的右侧，即引起 CNS反应的罗哌卡因的耐受剂量较大。1.3 心脏毒性l 从鼠和兔离体心脏以及豚鼠心肌电生理研究看出，与布比卡因相比，罗哌卡因对心率、心肌收缩强度、房室传导的抑制均较弱，较少引起室性心律失常，且电起搏对出现毒性的离体心脏成功率高 、 。布比卡因、罗哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉猪心脏抑制的比例为 4： ； QRS间期延长 (提示有可能发生心律失常 )的比率为 15： 6.7： 1。对罗哌卡因和布比卡因麻醉强度 (B： L=1.3： 1)进行校正后，两药的毒性比为 1.7： 1，即罗哌卡因致心律失常强度
5、约为布比卡因的一半。l 人体研究中，两药均引起 QRS间期延长的情况下，罗哌卡因组延长较短，且超声心动图示罗哌卡因对心脏的抑制作用较布比卡因小。截止 1998年 4月，共有 6例罗哌卡因 (75 200mg)误入循环的报道，其中 2例出现惊厥，但未见出现心肌毒性症状。 1.4 心脏毒性机理l 近年来，人们从心肌离子通道、心肌细胞能量代谢、肾上腺素能受体结合程度和神经系统介导等方面来解释局麻药的心肌毒性机理，但迄今尚不明确。抑制多种离子通道是长效酰胺类局麻药的心肌毒性主要机理。布比卡因对钠离子通道的阻滞呈 “ 快进慢出 ” 方式，与通道失活状态的结合迅速、持久，从而影响钠通道的恢复。罗哌卡因对此
6、通道的结合作用相对较弱，解离较迅速 。两药对克隆的人心肌钾离子通道和鼠心肌 L型钙离子通道均有不同程度的抑制作用，罗哌卡因的抑制强度较布比卡因弱。l l 罗哌卡因和布比卡因的心肌毒性也可能与干扰心脏线粒体的能量代谢，进而抑制心脏功能致心血管循环衰竭有关。两药均可使鼠心脏线粒体中氧化与磷酸化脱偶联，等浓度下 ( M )布比卡因可完全抑制 ATP的合成，而罗哌卡因只抑制 40% 。局麻药为 肾上腺素能受体的抑制性配体，当过量局麻药进入循环后即与该受体结合，抑制细胞内 cAMP的合成 。这种结合呈等级关系，即大分子药物在低浓度下即产生抑制效应。这可能从另一方面解释大分子局麻药布比卡因心肌毒性大的原因。l 布比卡因的心肌毒性有报道认为通过中枢神经系统介导，即阻滞抑制脑干交感神经传出 GABA神经元 ；或是通过植物神经系统作用引起室内传导速度减慢，从而易化折返导致各种心律失常的发生。 l 总之，对罗哌卡因毒性的大量临床前期研究认为(与布比卡因相比 )： 动物和人体对罗哌卡因的耐受性较好，随剂量而出现的各种严重心律失常如室颤、室缓的机会较布比卡因少； 罗哌卡因过量引起的心搏骤停，对药物和起搏复苏的效果较好； 罗哌卡因不增加妊娠动物的心肌毒性。
