1、第四节第四节 抗真菌药抗真菌药多烯类抗生素多烯类抗生素治疗真菌感治疗真菌感染的药物染的药物咪唑类咪唑类非烯类抗生素非烯类抗生素灰黄霉素灰黄霉素两性霉素两性霉素 B、制霉菌素、制霉菌素克霉唑、益康唑克霉唑、益康唑灰黄霉素灰黄霉素内服后主要在小肠，尤其是内服后主要在小肠，尤其是 十二指肠段吸收十二指肠段吸收 ，空肠、回肠及，空肠、回肠及胃也有少量吸收。胃也有少量吸收。 吸收量与此药颗粒的粗细有关吸收量与此药颗粒的粗细有关 。吸收后广。吸收后广泛分布于全身各组织，以皮肤、肝脏、脂肪和肌肉的含量较泛分布于全身各组织，以皮肤、肝脏、脂肪和肌肉的含量较高。在皮肤中，本品与高。在皮肤中，本品与 病变组织有一
2、定亲和力病变组织有一定亲和力 ，可贮存于角，可贮存于角质层并与毛囊、趾甲、爪的角蛋白相结合而发挥抗真菌作用，质层并与毛囊、趾甲、爪的角蛋白相结合而发挥抗真菌作用，能阻止真菌的继续侵入。能阻止真菌的继续侵入。 由于不能立即杀菌，故对已感染的由于不能立即杀菌，故对已感染的病灶无控制作用，必须持续用药直到受感染的角质层完全为病灶无控制作用，必须持续用药直到受感染的角质层完全为健康组织所代替为止。健康组织所代替为止。 已吸收的灰黄霉素主要在肝内被破坏，已吸收的灰黄霉素主要在肝内被破坏，少量经尿和乳汁排泄，未吸收的药物则随粪排出。少量经尿和乳汁排泄，未吸收的药物则随粪排出。 药动学药动学灰黄霉素能有效地
3、抑制毛癣菌属、小孢子菌属和表皮灰黄霉素能有效地抑制毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属等皮肤真菌的生长癣菌属等皮肤真菌的生长 。对它们引起的真菌性皮肤。对它们引起的真菌性皮肤病如家畜钱癣病如家畜钱癣 (脱毛癣脱毛癣 )有防治功效。有防治功效。本品的作用机理是：本品的作用机理是： 鸟嘌呤是合成核酸的主要物质之鸟嘌呤是合成核酸的主要物质之一，此药的化学结构与鸟嘌呤相类似，能竞争地抑制一，此药的化学结构与鸟嘌呤相类似，能竞争地抑制和阻止鸟嘌呤进入和阻止鸟嘌呤进入 DNA，从而阻碍了真菌细胞的，从而阻碍了真菌细胞的 DNA合合成，从而抑制其生长。成，从而抑制其生长。 灰黄霉素作用于敏感真菌后，灰黄霉素作用
4、于敏感真菌后，可导致菌丝肿胀和气球样变，细胞壁丧失其完整性，可导致菌丝肿胀和气球样变，细胞壁丧失其完整性，胞浆膜则近乎消失，生长停止。敏感菌株对本品能产胞浆膜则近乎消失，生长停止。敏感菌株对本品能产生耐药性。生耐药性。作用与临床应用作用与临床应用此药以此药以 内服为主内服为主 ，外用其溶液，由于不易透入皮肤，外用其溶液，由于不易透入皮肤，难以奏效。在用药期间必须加强饲养管理，改善卫难以奏效。在用药期间必须加强饲养管理，改善卫生条件，用能杀真菌的消毒药液（有人推荐用含生条件，用能杀真菌的消毒药液（有人推荐用含 2%甲醛溶液、甲醛溶液、 1%硫酸铜和硫酸铜和 0.25%氢氧化钠的溶液）定期氢氧化钠
5、的溶液）定期消毒环境、用具等，杜绝其传播扩散。消毒环境、用具等，杜绝其传播扩散。（ 1）动物实验证实，本品毒性很低。用十倍治疗量）动物实验证实，本品毒性很低。用十倍治疗量给犊、马、猫连用三周，未见显的病理变化。给犊、马、猫连用三周，未见显的病理变化。（ 2）大剂量本品对胚胎有毒性及致突变作用，妊）大剂量本品对胚胎有毒性及致突变作用，妊娠动物禁用。娠动物禁用。（ 3）在）在 15-30 下密闭避光处保存。下密闭避光处保存。注意注意 （ 1）苯巴比妥可降低或完全抑制其抗真菌作用。）苯巴比妥可降低或完全抑制其抗真菌作用。（ 2）维生素）维生素 B6可使其代谢灭活加速，甚至丧失疗效。可使其代谢灭活加速
6、，甚至丧失疗效。（ 3）维生素）维生素 E可促进灰黄霉素吸收，使疗效增强可促进灰黄霉素吸收，使疗效增强 2倍。倍。（ 4）可加快异烟肼毒性代谢物的形成而增加其肝毒）可加快异烟肼毒性代谢物的形成而增加其肝毒性作用。性作用。药物相互作用药物相互作用两性霉素两性霉素 B本品是从链霉菌的培养液中提出的多烯类抗生素，含本品是从链霉菌的培养液中提出的多烯类抗生素，含 A、 B二种成分，由于二种成分，由于 B的作用较强的作用较强 ，故只选此种应用临床，称为，故只选此种应用临床，称为二性霉素二性霉素 B。 1974年我国自江西庐山的土壤中分离出放线菌年我国自江西庐山的土壤中分离出放线菌产生的庐山霉素经鉴定，与
7、二性霉素产生的庐山霉素经鉴定，与二性霉素 B系相同物质。系相同物质。来源来源 本品内服本品内服 吸收少而不稳定，仅能用于肠道真菌感染吸收少而不稳定，仅能用于肠道真菌感染 。肌内。肌内注射也吸收不良，注射也吸收不良， 治疗深部真菌感染的主要给药途径是治疗深部真菌感染的主要给药途径是 静静脉脉 注射。注射。 大部分（大部分（ 90%95% ）与血浆蛋白发生结合。分布）与血浆蛋白发生结合。分布较广泛，但不易进入胰脏、肌肉、骨、体液、胸膜、心包、较广泛，但不易进入胰脏、肌肉、骨、体液、胸膜、心包、滑液、腹膜和脑脊液，但炎症时可进入胸腔和关节腔。本滑液、腹膜和脑脊液，但炎症时可进入胸腔和关节腔。本品代谢
8、途径不明，但组织半衰期长达品代谢途径不明，但组织半衰期长达 15天。停药后天。停药后 7周，仍周，仍能在尿中检测到两性霉素能在尿中检测到两性霉素 B。大部分由肾缓慢消除排出。大部分由肾缓慢消除排出。药动学药动学本品为抗本品为抗 深部深部 真菌感染药，通常为真菌感染药，通常为 广谱抑真菌药广谱抑真菌药 ，剂量增，剂量增加可成杀真菌药。加可成杀真菌药。 对本品敏感的真菌有荚膜组织胞浆菌、对本品敏感的真菌有荚膜组织胞浆菌、隐球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑曲霉菌隐球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑曲霉菌等。在体内两性霉素对某些原虫如阿米巴虫也有效。真菌等。在体内两性霉素对某些原虫如
9、阿米巴虫也有效。真菌如部分曲霉菌、癣菌可对本品产生耐药，但不严重。如部分曲霉菌、癣菌可对本品产生耐药，但不严重。两性霉素两性霉素 B可与细胞膜上固醇络合，改变膜的通透性，使胞可与细胞膜上固醇络合，改变膜的通透性，使胞内钾离子和其他内容物渗漏而产生抑菌作用。内钾离子和其他内容物渗漏而产生抑菌作用。 由于细菌和由于细菌和立克次氏体细胞膜上不含固醇，故两性霉素立克次氏体细胞膜上不含固醇，故两性霉素 B无效。哺乳动无效。哺乳动物细胞膜也含固醇（主要是胆固醇和麦角固醇），尽管两性物细胞膜也含固醇（主要是胆固醇和麦角固醇），尽管两性霉素霉素 B对它们结合较弱，但它对人及哺乳动物毒性比较大。对它们结合较弱，
10、但它对人及哺乳动物毒性比较大。药效学药效学临床上主要用于上述敏感菌的深部感染，如组织胞浆菌病、临床上主要用于上述敏感菌的深部感染，如组织胞浆菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病，对曲霉病和毛霉病亦芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病，对曲霉病和毛霉病亦有一定疗效。有一定疗效。用途用途 （ 1）本品与氨基糖苷类抗生素、多黏菌素等肾毒）本品与氨基糖苷类抗生素、多黏菌素等肾毒性药物同时使用可增加肾毒性。性药物同时使用可增加肾毒性。（ 2）咪唑类抗真菌药（克霉唑、咪康唑、酮康）咪唑类抗真菌药（克霉唑、咪康唑、酮康唑）与两性霉素唑）与两性霉素 B联用会产生拮抗作用。联用会产生拮抗作用。（ 3）避免同时使用其他
11、抗生素，以免加重深部霉）避免同时使用其他抗生素，以免加重深部霉菌感染而影响本药疗效。菌感染而影响本药疗效。（ 4）本品与头孢噻吩钠、氯化琥珀胆碱、氯筒箭）本品与头孢噻吩钠、氯化琥珀胆碱、氯筒箭毒碱等使用时可降效。毒碱等使用时可降效。（ 5）本品不可与硫酸镁同时使用。）本品不可与硫酸镁同时使用。药物相互作用药物相互作用（ 1）内服毒性小，静脉注射毒性大。最严重的毒性反应）内服毒性小，静脉注射毒性大。最严重的毒性反应是损害肾脏。呈剂量依赖性，血尿氮和非蛋白氮升高，出是损害肾脏。呈剂量依赖性，血尿氮和非蛋白氮升高，出现柱形尿、蛋白尿，同时可引起发热、恶心、呕吐、厌食等。现柱形尿、蛋白尿，同时可引起发
12、热、恶心、呕吐、厌食等。（ 2）静脉注射时配合解热镇痛药、抗组胺药和生理量的肾上）静脉注射时配合解热镇痛药、抗组胺药和生理量的肾上腺皮质激素可减轻毒性反应。腺皮质激素可减轻毒性反应。（ 3）不可与氨基糖苷类、磺胺类药物合用，以免增加肾毒性。）不可与氨基糖苷类、磺胺类药物合用，以免增加肾毒性。（ 4）本品应在）本品应在 15 以下严格避光保存。配制溶液应立即使以下严格避光保存。配制溶液应立即使用，用， 24h内用完。内用完。（ 5）两性霉素）两性霉素 B粉针临用前使用注射用水溶解，用生理盐水粉针临用前使用注射用水溶解，用生理盐水溶解时易析出沉淀，用溶解时易析出沉淀，用 5% 葡萄糖注射液稀释成葡
13、萄糖注射液稀释成 0.1% 注射液后注射液后注入，其注入，其 pH值不得低于值不得低于 4.2。注意注意 制霉菌素制霉菌素属广谱抗真菌的多烯类抗真菌药，作用及作用机理与两性霉素属广谱抗真菌的多烯类抗真菌药，作用及作用机理与两性霉素 B相相似。似。 对念珠菌属真菌作用显著，对曲霉菌、毛癣菌、表皮癣菌、小孢对念珠菌属真菌作用显著，对曲霉菌、毛癣菌、表皮癣菌、小孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌也有效。子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌也有效。 本品内服不易吸本品内服不易吸收，几乎全部由粪便排出，而静脉注射、肌内注射毒性大，局部用药收，几乎全部由粪便排出，而静脉注射、肌内注射毒性大，局部用
14、药也不被皮肤、黏膜吸收。因此，对全身性真菌感染无效。也不被皮肤、黏膜吸收。因此，对全身性真菌感染无效。药理药理 主要用于主要用于 内服内服 治疗消化道真菌感染或治疗消化道真菌感染或 外用外用 于表面皮肤真菌感染。于表面皮肤真菌感染。 如牛如牛的真菌性胃炎、鸡和火鸡嗉囊真菌病等，对曲霉菌、毛霉菌引起的乳的真菌性胃炎、鸡和火鸡嗉囊真菌病等，对曲霉菌、毛霉菌引起的乳腺炎，乳管灌注也有效。对烟曲霉引起的雏鸡肺炎，喷雾吸入也有腺炎，乳管灌注也有效。对烟曲霉引起的雏鸡肺炎，喷雾吸入也有效。本品也用于长期服用广谱抗生素所致的真菌性二重感染。效。本品也用于长期服用广谱抗生素所致的真菌性二重感染。（ 1）用量过大时，可引起呕吐、腹泻等消化道反应。）用量过大时，可引起呕吐、腹泻等消化道反应。（ 2）制霉菌素片剂、混悬剂应密闭保存于）制霉菌素片剂、混悬剂应密闭保存于 15 30 环境中环境中 。（ 3）个别动物可出现过敏反应。）个别动物可出现过敏反应。注意注意
