1、注射用替加环素注射用替加环素，适应症为本品适用于 18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：1.社区获得性肺炎2.复杂性皮肤软组织感染大肠埃希菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和 S. constellatus）、化脓性链球菌和脆弱拟杆菌等所致者。3.复杂性腹腔内感染弗劳地柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（仅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和 S.
2、constellatus）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。警示语在 3、 4 期临床试验中观察到，使用替加环素治疗的患者比对照组患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明确。但在治
3、疗选择时应考虑全因死亡率的增加。已有替加环素的过敏反应/类过敏反应的报告，并且可能威胁生命。已知四环素过敏的患者使用时应慎重。已有使用替加环素后出现肝功能障碍和肝衰竭的报告。呼吸机相关性肺炎的患者使用替加环素后观察到较低治愈率和更高死亡率。已有使用替加环素后出现胰腺炎，包括死亡的报告。如果使用替加环素后怀疑引发胰腺炎，应考虑停止给予替加环素。给予怀孕妇女替加环素可能会导致胎儿受损。在牙齿发育阶段，替加环素的使用可能导致永久性牙齿变色。艰难梭菌相关性腹泻：当出现腹泻应进行评估。成份本品主要成份为替加环素，其化学名称为：(4S， 4aS， 5aR， 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，
4、7-双二甲氨基-1，4，4a，5， 5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺其结构式为：分子式：C 29H39N5O8分子量：585.65性状本品为橙色冻干块状物或粉末。适应症本品适用于 18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：复杂性皮肤软组织感染大肠埃希菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和 S. constellatus）、化脓性链球菌和脆弱拟杆菌等所致者。复杂性腹腔内感染弗劳地柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃
5、希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（仅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和 S. constellatus）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，
6、可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。规格50mg用法用量替加环素的推荐给药方案为首剂 100 mg，然后，每 12 小时 50 mg。替加环素的静脉输注（IV ）时间应该每 12 小时给药一次，每次约 30 60 min。本品治疗复杂性皮肤软组织感染或复杂性腹腔内感染的推荐疗程为 514 天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。本品无需根据年龄、性别或种族调整剂量。（见药代动力学 - 特殊人群和 注意事项 - 老年患者中的应用）肾功能损伤患者用药肾功能损伤或接受血液透析患者无需调整替加环素的剂量。（见药代动力学 - 特殊人群 - 肾功能损伤患者）
7、。肝功能损伤患者用药轻至中度肝功能损伤（Child Pugh 分级 A 和 B 级）患者无需调整剂量。根据重度肝功能损伤患者（Child Pugh 分级 C 级）的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后每 12 小时 25mg 维持。重度肝功能损伤患者应慎用本品并监测治疗反应。 (见药代动力学 - 特殊人群 - 肝功能损伤患者和 注意事项 - 肝功能损伤患者用药)儿童用药本品在年龄低于 18 周岁的儿科患者中的疗效及安全性尚不明确。（见 注意事项 - 警告）因此本品不推荐用于年龄低于 18 周岁的患者。药品配制与处理每瓶本品应该采用 5.3 ml 0.9%氯化钠注射液或 5%葡
8、萄糖注射液溶解，溶解后的替加环素溶液浓度为 10 mg/ml。（注意：每瓶超量 6%，因此 5 ml 溶液相当于 50 mg 药物。）轻晃药瓶直至药物溶解。立刻从药瓶中抽取 5 ml 溶液加入含 100 ml 液体的静脉输液袋中（100 mg 剂量溶解 2 瓶，50 mg 剂量溶解 1 瓶）。静脉输液袋中药物的最高浓度为 1 mg/ml。溶解后的溶液呈黄色或橙色，颜色变化的溶液应丢弃不用。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在颗粒物和变色（如绿色或黑色）。本品可以在注射溶液包装袋中室温保存达 6 小时，或 2 8C (3646F) 冷藏达 24 小时。本品应该经专用输液管线或 Y 型管线静脉
9、给药。如果同一输液管线继续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液灌洗管线。经此普通管线给药应该采用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。相容性相容的静脉输注溶液包括 0.9%氯化钠注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。当使用 0.9%氯化钠注射液（USP）或 5%葡萄糖注射液（USP）通过 Y 型管给药时，本品与下列药物或稀释液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、庆大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、盐酸利多卡因、甲氧氯普胺、吗啡、去甲肾上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA 制剂）、氯化钾、异丙酚、盐酸雷尼替丁
10、、茶碱和妥布霉素。不相容性下列药物不应通过同一 Y 型管与替加环素同时给药：两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体复合物、地西泮、艾美拉唑和奥美拉唑。不良反应临床试验经验由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有 2514 例患者接受了替加环素治疗，其中 7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中 6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。表 1 所列为到疗效检验访视为止，治疗中出现的发生率2% 的不良反应的发生率。表 1. 到疗
11、效检验访视为止，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率(%) (2%)a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/ 西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的 LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。对全部 13 个设有对照组的 III 期和期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为 4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为 3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（见表 2）。导致这种不平衡的原因未
12、明，一般而言，死亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。CAP = 社区获得性肺炎；cIAI =复杂性腹腔内感染；cSSSI =复杂性皮肤和皮肤软组织感染； HAP =医院获得性肺炎； VAP = 呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI= 糖尿病足感染。*替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的 95%CI。*校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应 95%CI。a 这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。注：临床试验包括 300 、305、900 （cSSSI ），301 、306、315 、316、400
13、（cIAI ），308 和 313（CAP），311 （HAP），307在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验和 319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为 7%和 6%。替加环素治疗组脓毒血症 /感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为 2%和 1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第 12 天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为
14、轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为 26%（轻度占 17%，中度占 8%，重度占 1%），呕吐的发生率为 18%（轻度占11%，中度占 6% ，重度占 1%）。复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9 %，呕吐的发生率分别为 20%和 4%。复杂性腹腔内感染（cIAI ）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为 25% 和 21%，呕吐的发生率分别为 20%和 15%。社区获得性细菌性肺炎（ CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为 24% 和 8%，呕吐
15、的发生率分别为16%和 6%。替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（1%）。下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（2%）：全身性不良事件： 注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，感染性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎心血管系统： 血栓性静脉炎消化系统： 食欲减退，黄疸，排便异常代谢/营养系统： 肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症神经系统： 嗜睡特殊感觉： 味觉倒错血液淋巴系统： 部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（ PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR
16、）升高，血小板减少皮肤及其附属结构：瘙痒泌尿生殖系统： 阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多上市后经验下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。过敏反应/类过敏反应急性胰腺炎肝脏胆汁瘀积和黄疸严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征禁忌禁用于已知对替加环素过敏的患者。注意事项1.警告全因死亡率III 期和 期临床研究发现，与对照药组相比，替加环素组患者全因死亡率升高。在全部 13个设有对照组的 III 期和期临床研究中，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（
17、 150/3788），对照组的死亡率为 3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。导致这种升高的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高（见注意事项及不良反应）。过敏反应/类过敏反应几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应/ 类过敏反应，并且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，因此，四环素类抗生素过敏的患者应慎用替加环素。肝脏效应在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及转氨酶类升高的情况
18、。有发生严重的肝功能障碍和肝衰竭的个案报道。其中的一些患者同时服用了多种药物。应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。这些不良事件可能在停药后发生。治疗呼吸机相关性肺炎时出现死亡率不平衡及低治愈率一项医院获得性肺炎患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂 100mg，然后每 12 小时 50mg）或对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群 47.9%比 70.1%）而死亡率较高（25/131 19.1% 比15
19、/122 12.3%）。特别是呼吸机相关肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为 9/18（50.0% ）及 1/13（7.7%）。胰腺炎已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或实验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。怀孕期使用妊娠妇女应用本品时可导致胎儿受到伤害。如果患者在应用替加环素期间妊娠，应该告知患者其对胎儿的潜在危害。动物研究结果提示，替加环素可透过胎盘在
20、胎儿组织中被发现。替加环素可致胎鼠和胎兔体重减轻（合并相应的骨化延迟）、家兔死胎。牙齿发育在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及 8 岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。大鼠研究结果显示替加环素可致骨骼变色。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用本品。艰难梭菌相关性腹泻几乎所有的抗生素使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到危及生命的结肠炎。抗生素治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。艰难梭菌产生毒素 A 和 B，这些毒素导致了 CDAD 的发生发展。艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率
21、的升高，用抗生素治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗生素治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有 CDAD 的可能。因有报道 CDAD发生在抗生素使用后两个多月，故应仔细了解病史。如果怀疑或确证是 CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根据临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估。2. 一般注意事项肠穿孔当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在 cIAI 临床研究中（n=1642），6 名接受替加环素治疗的患者和 2 名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓
22、毒血症/感染性休克。6 名接受替加环素的患者APACHE II 评分（中位数=13）较 2 名接受亚胺培南/西司他丁的患者（APACHE II 评分为 4 和 6）高。由于两治疗组间基线 APACHE II 评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。四环素类药物效应替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。二重感染与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真
23、菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。耐药菌的发展在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。3. 患者须知应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：(1) 降低及时治疗的有效性；(2) 增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后
24、，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痉挛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。孕妇及哺乳期妇女用药致畸效应妊娠分级 D 级妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现，14C 标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织，包括胎儿骨骼结构。以AUC 计算，大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于 5 倍和 1 倍于人每日剂量与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎
25、儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。哺乳期妇女应用 14C 标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎。儿童用药18 岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于 18 岁以下患者。老年用药在 III 期临床试验共 2514 名接受本品治疗的患者中，65 岁及以上共 664 名，75 岁及以上共 288 名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能
26、除外一些老年患者更容易出现不良事件。药物相互作用在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂 100 mg，然后每 12 小时50 mg）和地高辛（首剂 0.5 mg 继之 0.25 mg 口服，每 24 小时一次）。替加环素能使地高辛的 Cmax 轻度降低 13%，但对地高辛的 AUC 或清除率并无影响。以 ECG 间期改变作为衡量标准，Cmax 的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。健康受试者同时应用本品（首剂 100 mg，然后每 12 小时 50 mg）和华法令（25 mg 单剂）可导致
27、R-华法令和 S-华法令的清除率分别减少 40%和 23%，Cmax 分别升高 38%和43%，AUC 分别增加 68%和 29%。替加环素未显著改变华法令对 INR 的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令同用时应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。（见药物相互作用 ）人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列 6 种细胞色素 P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8 、2C9、2C19、2D6 和 3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些 CYP
28、450 亚型活性的药物不会影响本品的清除率。抗菌药物与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。药物过量替加环素过量尚无特殊治疗措施。单剂量静脉给予健康志愿者替加环素300mg（60min 以上）可导致恶心和呕吐的发生率增加。在小鼠中进行的单剂量静脉给药毒性研究结果显示，雄性小鼠的估计半数致死量（LD50 ）为 124mg/kg，雌性小鼠的LD50 为 98mg/kg。两种性别大鼠的 LD50 均为 106mg/kg。血液透析不能显著清除替加环素。临床试验复杂性腹腔内感染二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 301 和研究 306）比较了本品（首剂 IV 100mg，继之 50mg q12h）和亚胺培南/ 西司他丁（IV 500mg q6h）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效和安全性，疗程 514 天。入选研究的是诊断阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔内脓肿、小肠穿孔及腹膜炎等的复杂性腹腔内感染患者。主要疗效终点为 TOC 访视时微生物学可评价（ME）患者和微生物学校正的意愿治疗（m-mITT）患者的临床疗效。见表 3。TOC 访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见表 4。
