1、除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二一六年十一月目录1. 目的 .12. 定义 .13. 范围 .14. 过滤工艺及系统设计 .14.1 过滤工艺的设计 .14.2 过滤系统的设计 .35. 除菌过滤验证 .45.1 除菌过滤验证概述 .45.2 细菌截留试验 .55.3 可提取物和浸出物 .65.4 化学兼容性 .85.5 吸附 .85.6 基于产品完整性试验 .95.7 再验证 .95.8 气体过滤器验证 .105.9 一次性过滤系统验证 .106. 除菌过滤器、系统的使用 .106.1 使用 .106.2 灭菌 .126.3 完整性测试 .1
2、36.4 重复使用 .166.5 气体过滤器特殊考虑因素 .166.6 一次性过滤系统 .177. 减菌过滤工艺 .188. 术语解释 .199. 参考文献 .221除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）1. 目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据药品生产质量管理规范及附录，制定本指南。2. 定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。3. 范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。4. 过滤工艺及系统设计4.1 过滤
3、工艺的设计过滤工艺设计时， 应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。Comment 木木木木1: 2除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用 0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1 微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于 10 cfu/100ml。选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
4、面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应3商进行管理，例如进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。4.2 过
5、滤系统的设计在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除） 。尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。如果使用冗余过滤系统，需要在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器。增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。此种情况下，过滤前的微生物污染水平应小于等于 10cfu/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。为了防止在高风险区域释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区域外。而第二级过滤器可根据产品批量大小、管路长短、灭菌和安装方便性等，安置在 C 级，
6、或 B 级，或 A 级区。对于高风险的无菌工艺过程，应采取措施控制过滤前待过滤介质的微生物负荷，缩短过滤时间。例如在除菌过滤后设置无菌储罐。过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的微生物污染风险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的气体和冲洗液体必须是无菌的。4除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问题，从而保证系统温度最低点也能达到预期的 F0值。采用离线方法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。一次性过滤系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑
7、如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，该装置应经过相应的微生物挑战试验。5. 除菌过滤验证5.1 除菌过滤验证概述本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试） 、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。本指南所述的过滤工艺验证是指针具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程
8、。除菌过滤器性能确认和过滤工艺Comment 木木木木2: Comment 木木木木3: 5验证，两者很难互相替代，应独立完成。过滤工艺验证一般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物和浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进行完整性检测，还应进行相关的产品完整性测试。除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的。如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不
9、同材质的过滤器，验证应该分别进行。5.2 细菌截留试验细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。缺陷型假单胞菌（例如美国菌种保藏中心的 ATCC 19146或中国典型培养物保藏中心的 CCTCC AB 207649）是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小，以挑战除菌级过滤器的截留性能，并能代表产品及生Comment 木木木木4: 6产过程中发现的最小微生物。在除菌过滤验证中使用滤
10、膜还是滤器，取决于验证的目的。如果微生物截留试验的目的是验证过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能，那么使用滤膜是能满足需要的。微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次） 。其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如，亲水性滤膜起泡点限值 90-100%） 。如果在验证中没有使用低泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值。微生物截留试验应选择 0.45微米孔径的
11、滤膜作为每个试验的阳性对照。挑战微生物的尺寸需要能够穿透过 0.45微米的滤膜，以证明它培养到合适的大小和浓度。三个不同批号的 0.22微米（或 0.2微米）测试滤膜和 0.45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行挑战试验。应尽可能将挑战微生物在药品中直接培养。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限7浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。5.3 可提取物和浸出物浸出物存在于最终药品中, 通常包含在可提取物内，但由于分离和检测方法的限制以及浸出物的量极小，很难被定量或定
12、性。应先获得最差条件下的可提取物数据, 将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验, 可提取物的测试和评估都非常重要。在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）处方进行全面的评估。用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如 pH 值、极性及离子强度等。如果使用了模型溶剂或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。可提取物试验影响因素包括灭菌方法、过滤流体的化学性质、工艺时间、工艺温度、过滤量与过滤膜面积之比等。使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都会增加可提取物水平。可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器不能进行预冲洗。可以用静态浸泡或循环流动的方法。
