1、心力衰竭相关的新标志物上海交通大学医学院附属瑞金医院 张凤如n 心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的战场。n 尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床医生来说面临的挑战是巨大的。n 与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。HMGB与心力衰竭n 高迁移率族蛋白（ high mobility group protein， HMG）是一系列染色质相关蛋白，广泛存在于真核生物细胞中，含量丰富，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。n HMGB原为 HMG-1/-2,因其特征性结构域HMG-box，在 2001年被重新命名并沿用至今，是
2、HMG的 3个亚族之一。HMGB1HMGB1（ high mobility group box-1）是 HMGB家族成员，由坏死细胞被动释放或免疫细胞主动分泌至胞外，通过 RAGE（晚期糖基化终产物受体）及其信号通路，可诱导炎性因子（ TNF-、 IL-1、 IL-6）及黏附分子（ VCAM-1、 ICAM-1）转录，引发大量炎症介质释放。这被认为是心力衰竭时心肌炎症的致病机制之一。国际上对 HMGB1与心力衰竭相关性的研究n Kohno等发现，血清 HMGB1峰值水平和心梗后 6个月时血浆 BNP水平正相关，升高的 HMGB1参与了梗死后炎性反应和左心室重构。n Cirillo等发现，心梗后
3、 3天内的病人体内血清HMGB1与左心室舒张末期容积 (LVEDV)成正相关，与左心室射血分数 (LVEF)成反比。这些研究提示 HMGB1与心梗后心力衰竭的发生可能密切相关。国际上对 HMGB1与心力衰竭相关性的研究n Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、 BNP值、白细胞计数和 C反应蛋白都无明显差异， NYHA分级 3-4级的慢性心衰病人中，伴有 HMGB1升高组（0.3ng/ml）在 19个月的观察期内心血管事件发生率(死亡或心功能恶化 )明显高于不伴有 HMGBI升高组。提示我们 HMGB1可能成为预测慢性心衰病人预后的新型指标。我们的研究Ling Jie Wang,
4、 Lin Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpat
5、ients with heart failure. 在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清HMGB1和 cRAGE(糖基化终产物裂解受体）水平及降低的esRAGE（糖基化终产物内源分泌性受体）水平研究。成果已发表在 2011年 4月出版的 European Journal of Heart Failure 上。我们的研究n 我们的研究对象包括 149名缺血性心肌病患者及198名扩张性心肌病患者， LVEF均 45%。n 在这 347名心衰患者中，125例伴有 2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。从柱状图可以看出，无论是否伴有糖尿病，只要患者发生心力衰竭，其血清 HMGB1水平均高于对照组
6、，差异均有统计学意义（ P均 0.001)。我们的研究我们还发现：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，与LVEDV、 LVESV和NT-proBNP水平呈正相关，与 LVEF呈负相关（ r分别=0.267、 0.321、0.497和 -0.461， P均0.001)。 HMGB1可以作为评价心衰患者心功能及临床预后的一种指标。关于 HMGB1作用的争议n 除促炎作用外，近年来，有研究显示 胞外 HMGB1与组织修复、血管再生相关。高 HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构，加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之相反的报道，高 HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予 HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。n Tzeng HP等人发现 HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。离体的心肌细胞暴露在 HMGB1中（ 100ng/m1）， 5分钟内就能导致肌原纤维收缩力下降 70。虽然 HMGB1能显著抑制心肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受损、缺乏 ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心肌抑制作用具有积极的意义。n 心衰患者中 HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚，在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。
