1、Page 1 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达 50% 70%， 5年生存率只有 20% 50%，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自 20世纪 60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案 “此起彼伏 ”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。 1 胃癌化疗的演进 1.1 胃癌化疗早期进展 胃癌化疗开始于 20世纪 60年代， 5 Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到 21%1。 70年代联合化疗开始出现，其中
2、FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素 C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示 FAM、 FA(5 Fu、阿霉素 )、单药 5 Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别 2。 Wils等 3发现 FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺 )的反应率和中位生存期均优于 FAM。 FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。 80年代四氢叶酸钙可增强 5 Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到 33% 44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如 FUP(氟脲嘧啶、顺铂 )、 ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶 )等。1Page 2
3、90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注 )和 ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶 )为主的化疗方案兴起。和 FAMTX相比， PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显延长。而 ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是 46%和 8.7个月 4。西班牙胃肠肿瘤治疗组 (TTD)的一项 期临床试验发现单药 5 Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达 18%，加用顺铂可使反应率达到 44%，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而胃肠道和血液毒性却明显增加。 就目前的 期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更有效 ;与单一药物化疗比较，联合化疗疗效
4、更好 ;联合化疗中 ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。 1.2 胃癌化疗新药进展 近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。 紫杉烷 (taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与2Page 3 微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇 (paclitaxel)和多西紫杉醇 (docetaxel)。单药治疗总反应率在 17%29%。 Kornek等 5联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为 44%，中位生存期为 11.2个月。 Kollmannsberger
5、等 6报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注 5 Fu反应率可达 51%，中位生存期达 14个月。 Ajani JA 等在 期临床试验 (V325)中将 460例有远处转移无法切除的胃癌 (MGC)随机分成 CF(顺铂、 5 Fu)和 DCF(顺铂、 5 Fu、多西紫杉醇 )组进行化疗，并于 2005年 ASCO会议上公布了最终结果， DCF化疗组的疾病进展时间明显延长 (DCF5.6个月， CF3.7个月， P=0.0004)，反应率增加 (DCF37%，CF25%， P=0.0106)，总生存期延长 (危险率下降 23%， P=0.00201)，二者的毒副作用无明显差别，认为 DCF可以作为
6、 MGC的一线方案。德国的Thuss Patience PC等 7对 90例进展期胃癌患者随机应用 DF(多西紫杉醇75mg/m2， d1， 5 Fu 200 mg/m2， d1 21)和 ECF化疗，主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少，但均可耐受。 DF组和 ECF组的反应率分别是 37.8%和 35.6%，中位生存期分别是 9.5个月和 9.7个月。 DF应用安全，避免顺铂的应用而达到了与 ECF相似的治疗效果。3Page 4 口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨 (CAPE， Capecitabine， Xeloda，希罗达
7、)属 5 Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成 5 脱氧氟胞苷 (5 DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生 5 脱氧氟脲苷 (5 DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶 (TP)作用下产生 5 Fu。其单药反应率可达 19.4%8。韩国的一项 II期临床试验 9 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。 32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第 1天应用多西紫杉醇 (75 mg/m2)，第 1 14天口服卡培他滨 (1 000mg/m2 ，2次 /日 )每 3周为一疗程。患者的总反应率为 43.8%(95% CI： 0.2560.619)，平均有效生存期和总生存期分别
8、为 5.07月和 8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症 (3/4级 )占 9.7% ，手足综合征 (2/3 级 )占 12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效，且耐受性较好。 替吉奥 (S 1、 TS 1)是 FT 207(喃氟啶 )的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶 (FT 207)：吉美嘧啶 (CDHP)：乳清酸钾 (Oxo)=10.414Page 5 。其中 CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶 (DPD)的活性，阻止 5 Fu的降解;Oxo减少消化道反应达 85% 90%。 S 1单药应用于化疗其反应率可高达 49% 10。日本的一项多中心研究 11评估了 S 1
9、联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有 42例患者应用 S 1(口服 80 mg/m2d连续14d)、顺铂 (70mg/m2第 8d连续 24h静脉滴注 )。总的反应率和 2年生存率分别为 50%和 22.9%，最常见的白细胞减少 (3/4级 )发生率为 21.4%。 Sato等 12报道了相同的方案，总反应率高达 73%。 伊立替康 (irinotecan, CPT 11)：伊立替康是拓扑异构酶 (TOPO )抑制剂，能使 TOPO 失活，引起 DNA单链断裂，阻碍 DNA复制和 RNA合成，最终抑制细胞分裂。 1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为 18.4
10、% 43%13 。 I/II期临床研究 14显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应率为 32.5%，中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为 60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。 Kim ST等 15认为 FOLFIRI(伊立替康、 5 Fu亚叶酸钙 )作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解率达 21% (95%CI： 0.10 0.32)，中位生存期自 FOLFIRI应用起为 7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。5Page 6 奥沙利铂 (oxaliplatin、 L OHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内
11、复合体阻止 DNA复制和转录。 De Vita F等 16联合应用奥沙利铂、 5 Fu和亚叶酸钙 (FOLFOX)治疗了 61例进展期胃癌。第 1天应用奥沙利铂，剂量为 85mg/m2;亚叶酸钙 200mg/m2，静脉滴注 2h后静脉输注 5 Fu 400mg/m2 ，然后在 22h内滴注完 5 Fu 600mg/m2，连用 2天。治疗总反应率达 38%，中位生存期为 11.2月。一多中心 II期临床试验 17联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为 50% (95%CI： 0.387 0.724)，中位生存期为 8.5个月。 2005年 ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结
12、果。但均为 / 期临床试验成果，包括 FuFoXIRI(5 Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康 )、 IP(伊立替康、顺铂 )、 FOLFIRI(5 FU、亚叶酸钙、伊立替康 )、 G FLIE(吉西他滨、奥沙利铂、 5 Fu、亚叶酸钙 )、 XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂 )、 DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂 )等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新药联合方案患者可以耐受，并初显疗效，但对反应率及生 。6Page 7 存期的影响尚需进一步临床研究。 2 胃癌的化疗策略发展 当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能
13、，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。 2.1 辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。 胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析 18发现辅助化疗并不延长患者生存期 (OR 0.88， 95%CI： 0.78 1.08)。 1999年 Earle等 19对 13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小作用 (OR 0.88， 95%CI： 0.66
14、0.97)。进一步分析认为淋巴结阳性的患者更能 ?7Page 8分析了 14个辅助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定 (OR 0.56， 95%CI： 0.40 0.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的 期临床随机试验加以验证。 2.2 新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。 自 1989年
15、Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受关注。 Marcus等 21联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗，可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过 CT、 EUS、腹腔镜进行分期，局部进展期的 22例胃癌患者 (4例 T3N0， 18例 T3N1)行 2个周期的伊立替康 (75mg/m2)和顺铂 (25mg/m2)术前化疗。 22例患者中 17例行根治性手术， 2例姑息性切除术。平术后病理分期 16%T3(术前 85%)。 A期手术前后分别占 70%、 37%。作者认为以 CPT 11为基础的化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。8Page 9但 Hartgrinnk等 22的随机
16、对照研究表明应用 FAMTX新辅助化疗并无益于患者。 59例患者中 29例术前应用 FAMTX化疗， 30例单行手术作为对照，两者的切除率相同，但中位生存期 FAMTX化疗组和对照组却分别为 18个月和 30个月。2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗 (MAGIC)试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中， 503例 、 期胃癌患者随机接受了外科手术、手术 +手术前后各 3个周期 ECF的化疗。与外科手术组比较，化疗 +手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分期大部分为 T1和 T2，完全切除率也较高 (79%vs6
17、9%， P=0.018)。手术 +化疗组患者的疾病无进展时间明显延长 (P=0.0001，危害比 =0.66;95%CI： 0.53 0.81)， 5年生存率明显提高 (36%vs 23%)。2.3 辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。9Page 10 英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效 23， 24。 153例患者术后行放射治疗 (25次 /人，总剂量共 4 500Gy)， 145例患者单行手术作为对照。 5年生存率对照组为 20
18、%，辅助放疗组仅有 12%。在此以后的临床研究也一致认为辅助性放疗不会延长胃癌术后患者的生存期。 由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定， 而且术后联合应用放化疗治疗食管癌有效。人们便探索辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。在 SWOG9008/INT0116研究中， Macdonald等 25将 566例无转移胃癌患者随机分成手术组和术后放化疗组 (照射区域为瘤床 +区域淋巴结引流区， 45Gy/25Fx;化疗应用 4周期的 5 Fu+CF， 1次 /月 )，随访 3年，结果显示辅助放化疗组的生存期明显较单手术组延长 (36月 vs 27月， P=0.005)，复发相对危险率明显减少 (1.0 vs 1.52， P=0.001)。局部区域复发率在单纯外科组较高，远处转移两组差异不显著，辅助性放化疗主要延长了局部区域高危胃癌患者的生存期。自 SWOG9008/INT0116研究结果公布以来，北美一些国家把辅助性放化疗作为标准治疗方案。但是该研究有 54%患者手术根治不足 D1，外科不完全切除明显影响了生存期。欧洲和日本学者多认为辅助性放化疗并不能够弥补因外科切除不完全而致的不足，评价辅助性放化疗的疗效应通过设计更严格的临床研究证实。辅助性放化疗的耐受性不佳可能10
