1、第十六章抗高血压药,Chapter 16 Antihypertensive Drugs,2,是一类能使高血压病人血压降低的药物,Blood pressureBP = CO x TPRCO: cardiac outputTPR: total peripheral resistance Treatment of hypertension seeks to lower CO and/or TPR.,4,Hypertension is a common disease of great importance. It affects about 15%-20% of the total populati
2、on of Chinese adults. The control of blood pressure is complex and involves vascular, cardiac, and renal physiology.,5,The aims of antihypertensive therapy are to relieve or forestall symptoms, to prevent complications, and to prolong life.Furthermore, therapy should be individualized rather than bl
3、indly following a sequential list of drugs.,6,All antihypertensive drugs have adverse effects that are particularly important in treatment of hypertension since most hypertensive patients are free of symptoms for most of the time. Therefore, any adverse drug effect, no matter how trivial, will make
4、the patient feel worse,7,Five classes of antihypertensive drugs are currently used1. diuretics decrease blood volume2. Sympathetic nervous system depressants reduce sympathetic outflow resulting in a decrease in heart rate, cardiac output and renin release.,8,3. Drugs that interfere with the renin-a
5、ngiotensin system block the synthesis of angiotensin leading to a decrease in levels of the circulating vasoconstrictor.4. Calcium channel blocker inhibit the entrance of calcium into cells, causing a decrease in afterload .5. vasodilators dilate blood vessels and reduce cardiac preload.,9,血压 ：是血液对血
6、管壁的侧压,高血压：成人在休息安静状态下，动脉收缩压140mmHg、舒张压90mmHg为高血压,10,高血压分类：1.原发性高血压（primary or essential hypertension占90%95%病因不明）。2.继发性高血压（secondary hypertension） ，高血压为某病的症状之一，如嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾实质病变等,11,按血压水平分类,12,缓进型高血压病（chronic hypertension）约占原发性高血压的95%，急进型高血压病（accelerated hypertension）,按病程分,13,（一）原发性高血压的原因1遗传因素：多基因疾病
7、2高钠摄入社会心理应激胰岛素抵抗其他,14,（二）继发性高血压的原因,15,三、原发性高血压的发病机制,16,（一）总外周阻力增高,17,血管重塑(vascular remodeling),血管壁对血流动力学、体液和局部内分泌因素改变而产生的一种较长期的适应性反应，并出现血管壁结构和功能出现相应的变化的现象,非肥厚性血管重塑(vascular non-hypertrophic remodeling)肥厚性血管重塑(vascular hypertrophic remodeling),18,19,（二）心排出量增加,20,四、对机体的影响,(一) 高血压性脑卒中(二) 高血压性心脏病(三)肾功能衰
8、竭(四)高血压与动脉粥样硬化,21,（一）培养健康的生活方式（二）抗高血压药物治疗（三）保护靶器官,五、防治原则,22,影响血压的因素,血压,心,血,管,交感神经,大脑皮层,心理因素,肾素,血管紧张素,醛固酮,高血压是脑卒中和冠心病等的危险因素。,23,流行病学研究已经证明，造成心血管病上升和年轻化趋势的主要原因是经济发展生活改善所导致的不健康生活方式。已经明确心血管病的主要危险因素包括：年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少运动以及精神压力。,注意,24,血压高度与并发症发生的相关性,高血压的主要并发症是引起心、脑、肾视网膜等主要靶器官损害，而使之成为危害人民健康最
9、主要的危害因素许多大规模的临床试验显示，使高血压持续地维持于正常血压状态（140/85mmHg），可降低脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率及病死率我国高血压患者的主要并发症是脑卒中,生命,25,血压水平的分类（WHO/ISH，1999）,类 别 SBP(mmHg) DBP（mmHg）理想血压 120 80正常血压 130 85正常高限 130-139 85-89级高血压（轻度） 140-159 90-99 亚组：临界高血压 140-149 90-94级高血压（中度） 160-179 100-109级高血压（重度） 180 110单纯收缩期高血压 140 90 亚组：临界高血压 140-149
10、 90,26,健康生活方式,合理饮食，戒烟限酒，适当运动，心理平衡，充足睡眠，不超负荷。如何使心理平衡：尽心尽力，不贪不求，无疚无愧，自在自得。宠辱不惊，闲看庭前花开花落；去留无意，漫随天外云卷云舒,27,1. 中枢交感神经抑制药 ：可乐定、甲基多巴2. 交感神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩3. NA能神经末梢阻止药：利血平、胍乙啶4. 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 哌唑嗪、特拉唑嗪 受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔 和受体阻断药 拉贝洛尔、卡维地洛,抗高血压药物的分类,28,5. 血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利 血管紧张素受体阻断剂：洛沙坦、缬沙坦6. 钙拮抗剂：硝苯地平、尼群地平
11、、尼卡地平7. 血管平滑肌舒张药：硝普钠、肼苯达嗪、 8. 利尿药：氢氯噻嗪9.钾通道开放药；米诺地尔、吡那地尔,抗高血压药物的分类,29,一线抗高血压药,一、利尿药二、-受体阻断药三、血管紧张素转化酶抑制药四、血管紧张素受体阻断药五、钙拮抗药六、1-受体阻断药,一、利尿药,利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广 利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果,31,优点：作用温和（2-4W起效）、持久；长期应用心率、心排出量不变；无钠水潴留，且能减轻其他降压药的水钠潴留；不易产生耐受性；不引起体位
12、性低血压；价廉；长期应用可降低心血管发病率和死亡率。,氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide，双氢克尿噻),【机制】 1.早期降压的作用机理是通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少 2.长期服药后，血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，则其降压作用可能是通过减少血管壁的水、钠含量,使Na+-Ca2+交增加 ，细胞内Ca2+，导致血管扩张，外周血管阻力血压,增加钠的摄入可使其降压作用降低，反之使作用增强,33,【临床应用】 主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心力衰竭者,通常小剂量（6.2512.5mg/d）即可取得满意的降 压作用，为大多数老年患者的初始剂量 尽量不用大剂
13、量，如降压不理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用与利尿剂联用有效的药物：利尿剂受体阻断剂或利尿剂ACEI或ATRA,34,【不良反应】 1. 代谢性不良反应 电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症 糖耐量：急剧降低 血脂：血清胆固醇、甘油三酯增高及高密度脂蛋白降低 25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小,2. 肝病和正在接受强心苷治疗的患者慎用，以免发生低血钾，多食用含钾食物或钾盐，以防血钾过低 3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用 4.严重肾功能衰竭者，噻嗪类无效,36,吲达帕胺（寿比山, indapamide）,具
14、有利尿和钙拮抗作用；同时促进PGI2合成抑制TXA2形成降压作用比氢氯噻嗪强10倍治疗轻、中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病、高血脂者。严重肝、肾功能不全、急性脑血管病患者禁用。孕妇慎用。,37,二、肾上腺素受体阻断药,（一）受体阻断药哌唑嗪（prazosin）【药理作用】阻断1受体，舒张小动脉和小静脉，降压作用中等偏强。 特点：1.降压时不引起心率加快，对心排血量无明显影响。2.不影响肾血流量，对前列腺肥大者，能改善排尿困难。,38,3.显著降低血中三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，有利于减轻冠脉病变。4.对糖耐量无影响，可用于伴有糖尿病的高血压患者,哌唑嗪,39,
15、【临床应用】1.高血压：适用于轻、中度原发性高血压或肾性高血压，对伴有高血脂、前列腺肥大的高血压患者更适用。与利尿药或受体阻药合用可增强疗效。2. 难治性心功能不全：对强心苷和利尿药效不佳者。,哌唑嗪,40,【不良反应】1.首剂现象：部分患者首次服药后30-90min出现严重的体位性低血压，表现为晕厥、心悸、意识丧失等。主要是由于阻断了交感神经，使静脉扩张，回心血量显著减少所致，首次减为0.5mg睡前服，可减轻或避免此反应2.其他反应：轻度头晕、嗜睡、头痛、乏力、鼻塞等。长期用药可产生耐受性。,哌唑嗪,41,特拉唑嗪 (Terazosin) 降压作用比哌唑嗪稍弱。药物在肝内代谢，胆道排泄约60
16、%，肾功能障碍者不必作剂量调整。T1/2约为10-18小时，每日服用一次即可。临床用于各型高血压。因能抑制NA所致的前列腺痉挛，改善前列腺肥大者的排尿困难，对伴有前列腺肥大者的高血压患者更适宜。不良反应比哌唑嗪低。,42,（二）、受体阻断剂,受体阻断药的种类很多，最常用者为普萘洛尔(Propranolol,心得安)。在高血压治疗中多选用心脏选择性和长效制剂，如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)、纳多洛尔、比索洛尔等,43,【机制】1降低心输出量：通过阻断心肌细胞膜上的1受体，降低心肌收缩力，减慢心率，使心输出量减少而降压2抑制肾素的释放：通过阻断肾小球旁器细胞膜上的
17、1受体，抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而发挥其降压作用,44,3阻断突触前膜2受体：阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少。4中枢作用 阻断中枢受体药，使交感神经功能降低,【临床应用】 1.治疗轻中、度高血压，对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，伴有心绞痛、心肌梗死、心动过速、甲亢者更佳 2.对重度高血压患者，应与利尿药、血管扩张药合用，提高疗效，减少不良反应,46,【不良反应】 1. 可引起严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺氏现象。哮喘、窦缓、重度房室传导阻滞、严重心功能不全者禁用,47,2.长期、大剂量使用可对脂
18、代谢产生影响，使HDL降低，TG升高 3.须个体化用药，根据心率及血压变化而及时调整剂量。中断治疗时应逐渐撤药，骤然停药可使病情恶化（反跳现象）,48,(三）受体阻断药,拉贝洛尔（labetalol）又称柳胺苄心定， 受体阻断作用为普萘洛尔的1/4-1/3，对1、 2受体无选择性。 对1受体也有阻断作用，对2受体几无作用。降压作用中等偏强，用于治疗中、重度高血压，静注可治疗高血压危象，无严重不良反应，大剂量可致体位性低血压。,49,高血压危象在高血压病的进程中，如全身小动脉发生暂时性强烈痉挛，周围血管阻力明显上升，致使血压急剧上升而出现一系列临床症状，称为高血压危象。可见于缓进型高血压各期和急
19、进型高血压，血压改变以收缩压突然升高为主。可出现剧烈头痛、头晕，亦可有恶心、呕吐、胸闷、心悸、气急、视力模糊、腹痛、尿频、排尿困难等，有的可伴有自主神经紊乱及心、脑、肾等器官病变。,含巯基的ACEI：卡托普利 (Captopril) 不含巯基的ACEI：依那普利 (Enalapril)于体内水解为依那普利拉而发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等,二、血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI),51,Angiotensin IACEAngiotensin II1. potent vasoconstrictor- increases BP2. s
20、timulates Aldosterone- Na+ & H2Oreabsorbtion,ACE Inhibitors,.,RAAS,52,【机制】 1.竞争性抑制血管紧张素转化酶活性,使血管紧张素生成血管紧张素(缩血管)。 2.因为ACE与激肽酶为同一酶，故它也能减少缓激肽（扩血管）降解。 3.抑制交感神经递质的释放 Ag反射性去甲肾上腺素释放。 4.由于血管紧张素减少，循环中的醛固酮也相应，因而有一定排钠保钾作用。,53,54,5.长期用药能抑制局部组织（肾脏、血管壁及脑）内的ACE，除阻碍Ang转化为Ang外，同时缓激肽的降解 ，使血中缓激肽的浓度，缓激肽引起血管内皮细胞释放NO、并使P
21、GI2、 PGE2合成，而使血管舒张,【临床应用】 1.高血压：可单独治疗肾性高血压和轻、中度高血压，特别对高肾素型高血压疗效更佳；对重度高血压，需与利尿药或受体阻断剂合用 2.难治性心功能不全：对强心苷和利尿药效不佳者,【不良反应】 每日总量小于37.5 mg很少发生严重不良反应 1. 干咳，发生率为15一30，其作用机制可能与缓激肽、P物质或前列腺素等在肺内的积聚有关。 2. 亦见味觉异常或丧失，与缺锌有关，停药后即可恢复。偶有血管神经性水肿、皮疹、蛋白尿 3. 高血钾 与醛固酮分泌减少有关,57,依那普利 (Enalapril)特点：1.强效，作用比卡托普利强20倍；2.长效 一次用药作
22、用可维持24小时以上；3.慢效，经肝代谢脱去乙基变为依那普利拉enalapril）方发挥作用。4.不良反应比卡托普利少，因分子结构中不含巯基（-SH）,氯沙坦 (Losartan，洛沙坦)【机制】 1.阻断血管平滑肌细胞膜上的A受体，松驰血管平滑肌、扩张血管；阻断肾上腺皮质球壮带细胞膜上的A受体，减少醛固酮的分泌，增加远曲小管和集合管的钠钾交换，使血容量减少。 2.A受体拮抗药没有ACEI产生的血管性水肿及咳嗽等副作用。,血管紧张素(A)受体拮抗药,59,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 （）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 洛沙坦 + + （） AT1受体 AT2受体 血压
23、 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,60,61,表 AT1受体阻断药与ACE抑制药的比较,增加； 不改变； 减少,【临床应用】 1.用于不能耐受ACEI的患者 2.心功能不全 【不良反应】 可产生ACEI抑制A所致的副作用，如低血压、低血钾等。妊娠或哺乳期妇女禁用。,63,常用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等疾患。代表药为硝苯地平 ； 尼群地平、尼卡地平、非洛地平(Felodipine，波依定）和氨氯地平(Amlodipine，络活喜)等，与硝苯地平相比起效慢，作用持续时间长,四、钙通道阻滞剂,64,硝苯地平（nifedipine）又叫心痛定,作用特点：1.降
24、压作用快而强，舌下含化5min起效，口服20min起效。2.降压时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量。3.降压时伴有反射性心率加快、肾素活性增加临床应用：用于治疗各型高血压，尤其适用于伴有肾功能不全、心绞痛的高血压患者。可单独应用，也可与利尿药、受体阻断药、ACEI合用不良反应 头痛、面色潮红、心悸。踝部水肿,65,可乐定（clonidine）,药理作用 1.降血压：伴有心率减慢、外周血管阻力降低。降压机制为（1.）激活了延髓头端腹外侧区的咪唑啉受体，使外周交感神经张力降低。（2）.激动了突触前膜上的2受体及其相邻的咪唑啉受体减少了NA的释放 2.镇静 3.抑制胃肠运动和分泌,临床应用 1.治
25、疗中度高血压，尤其伴有胃、十二指肠溃疡者 2.吗啡类成瘾者的脱瘾治疗不良反应 1.口干、嗜睡、便秘。2.水钠潴留，肾小球滤过率减少所致。3.反跳现象 血压骤生、心悸、出汗、焦虑、失眠等,66,硝普钠（sodium nitroprusside）,特点：1.口服不吸收，需静脉滴注给药。2.起效快。1-2min，3.作用强，控制滴速可把血压控制在任意水平。4.维持时间短，停药后5min血压回升到用药前水平。5.怕光，输液瓶需用黑纸包裹。6.主要用于高血压危象（首选）、难治充血性心力衰竭、外科手术的控制性降压。,67,Understanding Aortic Dissection,68,抗高血压药物应
26、用原则,1.长期用药持之以恒：除一些轻度高血压通过非药物治疗可以得到控制，某些继发性高血压通过外科手术可以得到根治外，绝大多数高血压患者必须坚持不间断用药，才能将血压控制在正常水平，并减少并发症的发生。抗高血压治疗的目标血压是138/83mmHg,69,2.根据高血压程度选药： 轻度高血压可根据病情选用利尿药，受体阻断药、钙拮抗药、和ACEI中的任何一种：中度高血压选氢氯噻嗪+普萘洛尔、哌唑嗪、硝苯地平、卡托普利中的任意一种；重度高血压在以上方案基础上加用米诺地尔等药，重度高血压常需三种药物联用，如利尿剂+；受体阻断药+血管扩张药、利尿剂+钙拮抗药+可乐定、高效利尿剂+钙拮抗药+ ACEI等；
27、高血压脑病和高血压危象等危重患者可选用硝普钠、二氮嗪等静脉给药，以迅速降低血压。,70,3.根据合并症选药：1.合并消化性溃疡者，宜用可乐定，禁用利血平；2.合并心衰者，宜用利尿药、硝苯地平、卡托普利等；3.合并心绞痛者，宜用硝苯地平、受体阻断药，禁用肼屈嗪；4.合并肾功能不全者，宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴；5.合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺病者，宜用硝苯地平、利尿药等，禁用受体阻断药和卡托普利；6.合并糖尿病者，宜用卡托普利、硝苯地平，不用受体阻断药、氢氯噻嗪；7.合并精神抑郁者，禁用利血平或甲基多巴；8.合并高血脂者，宜用哌唑嗪、硝苯地平，禁用氢氯噻嗪、受体阻断药,71,4.用药个体化
28、：选药应根据患者的年龄、性别、种族、合并症及对药物的反应等因素，使治疗个体化，先从小剂量开始，逐渐增加剂量，以达到“最佳疗效，最少不良反应”的目的5.选择长效药：长效药患者依从性好，降压作用缓慢，持续时间长，可减少血压剧烈波动，保护心、脑肾等重要脏器功能。,72,73,74,各类抗高血压药主要不良反应 类别 Na+ 血容量 肾素 体位性低血压 交感神经活性利尿剂 中枢性降压药 + 神经节阻断剂 +-受体阻断药 + -受体阻断药 血管扩张剂 + 钙通道阻滞剂 ACE抑制剂 ,：增加； ：不变； ：降低,抗高血压药物对代谢的影响药物 胰岛素抗性 血脂 血钾利尿剂 受体阻断剂 钙阻滞剂 转化酶抑制剂 受体阻断剂 ：增加； ：不变； ：降低,76,抗高血压药物治疗的新概念有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药,77,78,79,谢 谢 大 家！ Thank You for your Interest,
