1、6.1 概 述6.1.1 药物的作用理论一、 “受体学说 ”受体的定义及特征受体这一名称是 1909年由 Ehrlich首先提出，他以 “受体 ”这个名词来表示 生物原生质分子上的某些化学基团 ，并提出药物只有与“受体 ”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体， ligand）的能力，药物 受体复合物可以引起生物效应等观点。一般认为 “受体 ”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体结构与药物结构互补，或称为 “作用点 ”，它们能选择性识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。6
2、.1 概 述二、 “手性 ”手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、核酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、左旋多巴有药理作用 ,而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性 ,而右旋体的药理活性较低。 受体阻断剂普萘洛尔 (propranolol)，其 S()对映体的活性是 R(+)对映体的 100倍。6.1 概 述6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势1.全世界制药工业取得了前所未
3、有的发展。2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点世界原料药的发展趋势：（ 1）世界原料药交易市场仍将扩大。（ 2）原料药生产向新、特、小发展。（ 3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。（ 4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。（ 5）市场竞争日趋激烈。10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。6.2 抗生素类药物及中间体6.2.1 内酰胺类药物及其中间体内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。6.2.1.1 半合成青霉素化学名称为： 6氨基 3,3二
4、甲基 7氧 4硫 1氮杂二环 3.2.0庚烷 2羧酸（ 6mino3,3dimethyl7oxo4thia1atabicyclo3.2.0heptanes2carboxylic acid），6.2 抗生素类药物及中间体6APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下，青霉素酰胺酶分解青霉素 G（又称苄基青霉素）为 APA和苯乙酸。用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节 pH值 3.74.0(6APA等电点为 4.3)，使 6APA结晶析出。用 6APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是 6APA分
5、子中的氨基酸与各种侧链（酰化剂）的酰化反应，常用的有酰氯法和酸酐法。6.2 抗生素类药物及中间体酰氯法：将各种侧链变为酰氯与 6APA缩合，在低温中性或近于中性（ pH值为 6.57.0）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行，以稀碱为缩合剂。反应完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以三乙胺为缩合剂。1）替卡西林钠的合成：替卡西林钠的化学名为： (2S,5R,6R)3,3二甲基 62羧基 2(2噻吩基 )乙酰氨基 7氧代 4硫杂 1氮杂双环 3.2.0 庚烷 2羧酸二钠盐。结构式为：（ 1）替卡西林钠的合
6、成：6.2 抗生素类药物及中间体2噻吩 2苄氧羰基乙酰氯对 6APA的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。6.2 抗生素类药物及中间体（ 2）羟氨苄青霉素的合成：由 6APA与 D（ N乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。D对羟基苯甘氨酸主要以微生物 D乙内酰脲酶催化相应的 DL5（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图 6 1所示：6.2 抗生素类药物及中间体6.2 抗生素类药物及中间体6.2.1.2 头孢菌素抗生素7氨基头孢烷胺酸 (7aminocephalosporanic acid， 7ACA)为头孢菌素抗生素的母核，化学名称为 7氨基 3(乙酰氧 )甲基 8酮 5硫杂 1氮杂二环 4.2.02烯 2羧酸，结构式如下 :这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。
