1、浅谈 模拟静脉输注与肿瘤靶向给药5FU可能的替代者 5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的 “ 基石 ” ，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗 代替 5-FU可能的候选者 替加氟 UFT， S1 卡培他滨5-FU的药物作用特点：形成血浆组织 5-Fu池发挥抗肿瘤作用5 FU血浆组织5-Fu池F-AlaFdUMP降解 磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤 抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道 胃肠道毒性毒性DPD静脉注射FT207 替加氟 UFT和 S1的基本成分 1966年合成 5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生 5-FU，后分布到全身替加氟血浆组织5-Fu池F-AlaFdUMP降解 磷酸化Fd
2、UMPFdUMP肿瘤 抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道 胃肠道毒性毒性DPD肝脏 P450酶 5-FU 肝脏毒性UFT利用尿嘧啶抑制 DPD酶维持全身 5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-AlaFdUMP降解 磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶肿瘤 抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道 胃肠道毒性毒性DPD肝脏 P450酶DPD： 二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素？5-FU 肝脏毒性UFT 两项 UFT单一治疗胃癌的 II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有 5.8个月和 6.9个月 一项 III期试验在 280名晚期胃癌患者中，对 UFT联合丝裂霉素
3、C与单药 5-FU，以及 FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药 5-FU更具优势， UFT治疗组只有 16%的患者生存达 1年 未能在日本、中国以外获得适应症1. Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6.2. Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S
4、., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23.3. Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus u
5、racil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9. 替吉奥通过抑制 DPD酶维持全身 5-FU浓度，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-AlaFdUMP降解 磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特 氧嗪酸钾肿瘤 抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性OXO抑制 OPRT酶，抵消提高的胃肠道毒性D
6、PD神经毒性OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD： 二氢嘧啶脱氢酶OPRT， TPOPRT肝脏 P450酶 5-FU 肝脏毒性？比尿嘧啶更强的DPD抑制剂，使肝脏内 5FU易积聚OPRT也是 5FU发挥抗肿瘤疗效的关键酶， OXO同样降低了抗肿瘤疗效成为限制剂量（疗效）提高的主因素以上的药物都形成了全身的 ,浓度均一的 5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件 - 在肿瘤内经 TP酶活化形成 5-FUA. Kono, H. Ishitsuka et al., Chem. Pharm. Bull., 31,175 (1983)TP酶人类肿瘤及
7、临近组织分布：CervixBreastKidneyLiver*StomachUterineColorectalBladderOvaryThyroid813309309243716202913511718115115131114233635*Colorectal cancers metastasized to the liver g 5-FU/mg protein/h)0 100 200 300 400(n=)*p0.05 vs. NormalNormalTumorNHNFOOH OHOONHNHFOOOPO3H3OOH OHPi+5-DFUR 5-FU：TP酶活力 (正常组织肿瘤组织小肠 肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷 ; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷 ;CyD =胞苷脱氨酶 ; CE = 羧酸酯酶CE卡培他滨作用机制 真正实现肿瘤靶向羧酸酯酶消化道中低表羧酸酯酶消化道中低表达达 ,降低肠道不良反应降低肠道不良反应降低骨髓不良反应降低骨髓不良反应增加肿瘤特异性增加肿瘤特异性
