1、EGFR-TKI耐药后治疗策略靶向药物的耐药靶向药物的耐药 : 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题Disease Stage Drug Median TTP Reference CML Blast crisis Imatinib 10mos Sawyears et al, 02 (response duration)GIST Advanced Imatinib 17mos Heinrich et al, 04(event-free survival)Lung Advanced Gefitinib/Erlotinib 9-10mos Mitsudomi et al 09Rosell et al
2、 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mos Camidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mos Sosman et al 12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制原发性耐药n 使用 EGFR-TKI后未曾出现过临床获益EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可
3、能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l 肺癌突变联盟（ LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出 10种已知驱动突变（ driver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。 10种已知的驱动基因包括： EGFR、 ALK、 KRAS、 HER2、 BRAF、 PIK3CA、 AKTI、 MEKI、 NRAS和 MET。 l 结果表明： 54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。 肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因M
4、assachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驱动基因 ” 不断完善中 , 近一年又发现了 ROS1, RET 融合基因EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l EGFR外显子 1821(尤其是外显子 19和 21)基因突变与吉非替尼等 TKI药物的疗效相关。 l 由于肺腺癌患者 EGFR敏感突变率仅占不到 50%，所以近半数肺腺癌患者 TKI治疗无效，即原发耐药。l 7-13% EGFR基因敏感突变 NSCLC患者一线 TKI治疗无获益，提示在这些 TKI治疗无效者中 EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用
5、。初治患者需要进行初治患者需要进行 EGFR突变检测突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 (中国版 )2011年第一版 .IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 (EGFR)是否突变的检测，根据 EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范 (2011年版 )EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制继发性耐药n 接受 EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化n 将发生于所有 EGFR基因敏感突变且 TKI初始治疗有效的NSCLC患者EGFR T
6、KI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义1. 之前接受过 EGFR TKI单药的治疗2. 或者a) 肿瘤含有可能的 EGFR敏感突变类型 (例如 :G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b) 在接受 EGFR TKI治疗后临床获益 ,肿瘤评价 CR或 PR(按照RESIST或 WHO标准 ),或 SD(大于 6个月 )3. 在最近的 30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗 ,根据RESIST或者 WHO标准评价体内肿瘤进展4. 在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.
