1、分子肿瘤学第七节端粒、端粒酶与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤细胞是有寿命的。细胞学家 Hayflick发现，培养人体的成纤维细胞，在营养充分供给的情况下，细胞分裂到 50代左右就停止活动了，真正地进入衰老期，这一发现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟或细胞分裂钟（ mitotic clock)， 这限定了细胞分裂的次数，也就限定了生物的寿命。肿瘤细胞为什么具有永生的特性，它为什么可以不受限制的增殖？ 研究显示染色体端粒（研究显示染色体端粒（ telomere） 、 端粒酶（端粒酶（ telomerase） 与动物及人类的与动物及人类的衰老、恶性肿瘤发生有高度相关性，成为衰老、恶性肿瘤发生有高度相关性，成
2、为发育生物学、分子肿瘤学等众多学科关注发育生物学、分子肿瘤学等众多学科关注的焦点。人们期望能从中寻找出抗细胞衰的焦点。人们期望能从中寻找出抗细胞衰老和治疗肿瘤的新途径。老和治疗肿瘤的新途径。 端粒（端粒（ telomere） 是真核生物染色体的是真核生物染色体的天然末端，是细胞必需的遗传组分，因天然末端，是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢失。失。 早在早在 1938年年 Muler用用 X射线处理果蝇，观射线处理果蝇，观察和分析因射线辐射引起的染色体重组察和分析因射线辐射引起的染色体重组的频率和类型时，发现染色体末端很少的频率和类型时，
3、发现染色体末端很少有缺失与倒位现象发生，便推断在染色有缺失与倒位现象发生，便推断在染色体的两端一定存在一种特殊的结构并将体的两端一定存在一种特殊的结构并将它称之为端粒。它称之为端粒。 一、端粒、端粒酶的发现与染色体的末端复制机制 在复制过程中，染色体末端的碱基对会在复制过程中，染色体末端的碱基对会缓慢地丢失，随着每一次的细胞分裂，缓慢地丢失，随着每一次的细胞分裂，染色体末端将丢失染色体末端将丢失 50200个端粒核苷酸，个端粒核苷酸，所以在连续分裂中，染色体产生进行性所以在连续分裂中，染色体产生进行性缩短，致使末端功能丧失和染色体不稳缩短，致使末端功能丧失和染色体不稳定，最终导致细胞衰老和死亡
4、。定，最终导致细胞衰老和死亡。 Watton在在 1972年提出了染色体末端复制年提出了染色体末端复制问题。问题。 自然界中不同的生物有着各自巧妙的自然界中不同的生物有着各自巧妙的 “策略策略 ” 来解决来解决 DNA末端复制的难题。末端复制的难题。v原核生物有的将自已的原核生物有的将自已的 DNA环化，新链的环化，新链的3- OH端继续向前延伸，这样一来便可端继续向前延伸，这样一来便可补上补上 RNA引物被消除后所留下的空缺。引物被消除后所留下的空缺。v有的通过形成多连体来达到完全复制。有的通过形成多连体来达到完全复制。v一些具线性一些具线性 DNA的病毒，在长期的进化过程中的病毒，在长期的
5、进化过程中，也恰当地选择了自已的末端复制策略。，也恰当地选择了自已的末端复制策略。如细小病毒（如细小病毒（ pariovirns） 在单股在单股 DNA末端有末端有一个正向的反向的重复序列，这一回文片段能一个正向的反向的重复序列，这一回文片段能在末端形成发卡形结构，使得合成新链折回补在末端形成发卡形结构，使得合成新链折回补齐齐 5 端缺失。端缺失。腺病毒则有一种特殊的蛋白质与腺病毒则有一种特殊的蛋白质与 5 端共价连端共价连接，并可作为腺病毒接，并可作为腺病毒 DNA复制的起始引物。复制的起始引物。真核生物的染色体真核生物的染色体 DNA末端复制末端复制 1985年年 Blackburn实验室
6、在四膜虫中发现并纯化了一种实验室在四膜虫中发现并纯化了一种由由 RNA和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，v它能以自身的它能以自身的 RNA为模板，为模板，v通过另一组分即依赖于通过另一组分即依赖于 RNA的的 DNA多聚酶的活性在染色多聚酶的活性在染色体末端添加端粒重复顺序，体末端添加端粒重复顺序，v当合成完毕时，该酶向远处易位，再继续合成新的重当合成完毕时，该酶向远处易位，再继续合成新的重复序列复序列v延长的末端可以形成回文结构，使得合成新链折回补延长的末端可以形成回文结构，使得合成新链折回补齐齐 5 端缺失，达到末端的完全复制，这就是真核生物端缺失，达到末端的完全复制，这就是真核生物的末端复制机制。的末端复制机制。这种酶被称为这种酶被称为 端粒酶端粒酶 。
