1、WHO 耐药结核病治疗指南（2016 更新版）要点解读2015 年 11 月，WHO 召集了多学科的结核耐药结核病专家，对耐药结核病的治疗策略进行更新，推出了WHO 耐药结核病治疗指南（2016 更新版）（简称“2016 指南” ），较之于 WHO 的 2011 年耐药结核病管理规划指南和 2014 年耐药结核病管理规划指南伙伴手册有了一些修订与更新；主要提出了将利福平耐药结核病( rifampin resistanttuberculosis，RR_TB)和耐多药结核病(multidrugresistanttuberculosisMDRTB)治疗方案分为传统RRTB 与 MDRTB 个体化方案
2、和短程 RR_TB 与 MDR_TB标准化方案，同时对传统 RR_TB 与 MDR_TB 个体化方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类等，笔者将要点解读如下。RR_TB 和 MDR_TB 治疗药物分组及介绍对于 RR_TB和 MDR_TB，WHO 在2016 指南中根据药物的有效性和安全性，将传统 MDR_TB 方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类，将氯法齐明和利奈唑胺归为 MDR_TB 方案的核心二线药物，这是2016 指南的重大更新；同时将对氨基水杨酸归为非核心的附加药物；克拉霉素不再纳入 MDR_TB治疗方案中。（一）抗结核药物分组将传统的 MDR_TB 方案中的抗结核药物分为 A、B
3、、C、D 四组，其中 A、B、C 组为核心二线药物，D 组为非核心的附加药物。这种分类更有利于制定有效的RR_TB 和 MDR_TB 治疗方案（表 1）。（二）药物介绍 1A 组：氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星(750mg/d)、莫西沙星及加替沙星。WHO 指出，这组药物为MDR_TB 核心方案的最重要 组成部分，能显著改善成年人RR_TB 及 MDRTB 患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。纳入顺序依次为：高剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。对于儿童 RR_TB 和 MDR_TB（包括在中国）同样推荐使用，但2006 年有加替沙星引起血糖异常的报道，但 2014 年的
4、一项前瞻性研究表明，较之于未接受氟喹诺酮类药物的患者，加替沙星(400 mg/d) 无明显高血糖风险。2B 组：二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。现有的证据表明，二线注射类药物可增加MDR_TB 患者的治 疗成功率，因此，若非存在严重禁忌证，建议纳入治疗方案。对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定，在上述 3 个药物均无法应用的情况下，可考虑将链霉素加入 MDR_TB 核心方案（在链霉素不耐药的情况下）。对病情较轻的儿童患者，考虑到此类药物的危害可能超过潜在益处，可不应用；但若对氟喹诺酮类药物耐药，则尽可能保留 B 组药物。此类药物需要严格检测不良反
5、应，最严重的为听力减退和肾毒性，风险发生率与药物总累积量相关，因此有既往用药史的患者尤应注意。3C 组：其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮），利奈唑胺和氯法齐明，这是 WHO首次提出的一个新概念。WHO 在2016 指南中强调，在设计 MDR_TB 方案时 ，需要纳入 2 种或 2 种以上 C 组药物。不少研究证实，利奈唑胺和氯法齐明对 MDR_TB 甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。WHO 首次将利奈唑胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。但在使用这些药物中，应注意其不良反应。乙硫异烟胺和丙硫
6、异烟胺的主要不良反应为胃肠紊乱，在与对氨基水杨酸联合应用时可能出现甲状腺功能减退（停药后可缓解）；环丝氨酸可引起神经精神不良反应；利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血，严重者危及生命，还可能引起周围神经病和视神经病变；氯法齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗，并可能延长心电图 QT 间期。4D 组：可以添加的药物，但不能作为 MDR_TB 治疗的核心药物，分为 3 个亚类：1)D1 组：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。WHO 认为，在无耐药依据，药物耐受性可以的情况下，通常在核心药物的基础上可以添加 D1 组药物，以提高患者的治疗成功率。在既往的指南中，WHO 一直强调吡嗪酰胺的全程应用，但
7、在此次更新中，吡嗪酰胺并未被纳入核心药物。对于吡嗪酰胺的应用，笔者的建议是：在能够获得吡嗪酰胺药物敏感性试验（简称“药敏试验” ）结果(目前WHO 推荐其药敏试验的方法为液体培养，如：BACTEC MI(JT 960)的情况下，按药敏试验结果进行选药。在缺乏吡嗪酰胺药敏试验结果的情况下，建议：初治 MDRTB 或MDRTB 但无氟 喹诺酮类药 物耐药，吡嗪酰胺可作为核心药物；MDRTB 同时合并氟 喹诺酮类药物耐药，由于此种情况下吡嗪酰胺的耐药率高，不应用吡嗪酰胺或不能将其作为核心药物。乙胺丁醇可能导致眼毒性，但若不超过推荐剂量风险较低。近期的随机对照试验提示，应用高剂量异烟肼治疗成年人MDR
8、_TB 并未增加肝毒性 风险；此外，结核性脑膜炎儿童患者对高剂量的异烟肼亦有极好的耐受性。2)D2 组：包括 贝达喹啉和德拉马尼。这两种药物是近年研发的新药，具体应用参见 WHO 相关指南。3)D3 组：包括 对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲。WHO 强调，这组药物仅在RR_TB 或 MDR_TB 治疗时不能组成 5 种核心药物时才考虑使用。不少证据表明，阿莫西林克拉维酸在体外研究中具有良好的抗结核分枝杆菌作用，同时也有较强的早期杀菌活性，WHO 及我国的耐药结核病指南均建议全疗程使用。由于结核分枝杆菌在本质上对大环内酯物类药物（克拉霉素、阿奇霉素）耐药，目前
9、亦无证据显示其与 MDR_TB 治疗有效相关，因此不建议将克拉霉素和阿奇霉素纳入 MDR_TB 治疗方案。现有的研究表明，对氨基水杨酸的不良反应发生率高达 12. 2%，并与治疗成功无明显相关性。氨硫脲可引起严重的皮肤反应，包括 StevensJ ohnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症（这可能导致死亡），特别是艾滋病毒携带者，需要密切监测。传统 RR_TB 和 MDR_TB 个体化方案所谓传统 RR_TB 和MDR_TB 个体化方案是指 WHO 在 2011 年耐药结核病管理规划指南和 2014 年耐药结核病管理规划指南伙伴手册提出的强化期 8 个月、巩固期 12 个月、总疗程 20 个月
10、的MDR_TB 化疗方案。 WHO 在2016 指南中对该方案进行了更新和修订，主要推荐如下。1对于 RR_TB 及 MDR_TB 患者，推荐在强化期应用包含至少 5 种有效抗结核药物的方案，包括吡嗪酰胺及 4 个核心二线抗结核药物：A 组 1 个，B 组 1 个，C 组至少 2 个（一定条件下建议，证据质量极低）。如果以上的选择仍不能组成有效方案，可以加入 1 种 D2 组药物，再从 D3 组选择其他有效药物，从而组成含 5 种有效抗结核药物的方案。若因耐药（可靠的药敏试验或充分的证据）或药物不良反应不能继续使用吡嗪酰胺，可以从 C 组或 D 组中选择替代药物（首选 D2，次选 D3）。D1
11、 组药物的选择必须衡量其加入效益，MDR_TB方案的药物总数必须衡量其预期收益与危害，以及患者对药物的耐受性。儿童的方案制定原则基本和成年人相同，但在疾病较轻且 B组药物（二线注射药物）相关的危害超过其潜在益处的情况下，可以不用 B 组药物。2高剂量异烟肼和（或）乙胺丁醇可以进一步加强治疗方案（一定条件下建议，证据质量极低）：无论是传统或短程MDR_TB 方案，若无异烟 肼耐药依据或异烟肼耐药情况不确定，在治疗方案中都应该加入异烟肼。对于新的抗结核药物贝达喹啉和德拉马尼，仍然按照 2013 及 2014 年 WHO 的临时指南应用（儿童不推荐使用）。短程 RR_TB 和 MDR_TB 标准化方
12、案 WHO 在2016 指南中指出一，对于之前未接受二线药物治疗的 RR_TB 及MDR_TB 患者，可以采用 9-12 月的短程 MDR_TB 标准化方案替代 20 个月的传统个体化方案（一定条件下建议，证据质量极低）。对于既往接受过 1 个月以上二线药物治疗，或对氟喹诺酮类药物和二线注射药物耐药或高度怀疑耐药的患者，不可采用标准化短程方案。该短程 RR_TB 和 MDRTB 标准化方案分为强化期和巩固期。强化期 4 个月（若无痰抗酸杆菌涂片阴转的证据，延长至 6 个月），药物包括：卡那霉素、莫西沙星、丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；巩固期 5 个月，药物包括：莫西沙
13、星、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。WHO 指出，可以用阿米卡星替代卡那霉素，至于是否可以用卷曲霉素替代没有明确；也可以采用加替沙星替代莫西沙星；乙疏异烟胺可以替代丙硫异烟胺。若缺乏药敏试验，需要根据患者有无耐药结核病接触史，以及有代表性的国家级二线药物用药监测数据来判断是否采用标准化短程方案。WHO 做出以上推荐是基于近年来的一些研究结果，包括观察性的队列研究及不同地区的随机对照试验，WHO 对其进行了进一步的评估，评估的数据来源为：孟加拉国（493 例）、乌兹别克斯坦（65 例）、斯威士兰（24 例）、喀麦隆（150 例）、尼日尔（65 例）、9 个撒哈拉以南非洲国家（408 例），共计12
14、05 例患者被纳入分析（其中 89 例失访，因此被排除在部分分析之外）。对于 RR_TB 和 MDR_TB 患者，将短程方案的药物组成和用药时间标准化，分为强化期和巩固期进行治。强化期 4 个月（若无痰结核分枝杆菌涂片阴转的证据，延长至 6 个月），方案包括：加替沙星（或莫西沙星）、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；巩固期 5 个月，方案包括：加替沙星（或莫西沙星）、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺（在早期研究中，巩固期尚保留丙硫异烟胺）。剔除有二线抗结核药物用药史的患者，在治疗过程中不允许更改方案（无论其后来的药敏试验结果如何）。结果发现，短程方案患者的治疗成功率
15、明显高于传统治疗方案（当治疗成功与失败或复发、死亡比较时，分别为 89. 9%和78.3%；当治疗成功与失败或复发、死亡、失访比校时，分别为 83.4%和 61. 7/0），差异有 统计学意义；吡嗪酰胺和（或）氟喹诺酮耐药时，短程方案的治疗成功率仍高于传统方案，但差异无统计学意义（表 2）。RR_TB 和 MDR_TB 的外科治疗 WHO 在2016 指南中推荐，在 MDR_TB 化学治 疗的同时，选择肺部分切除术(肺叶切除或楔形切除)，可以清除难以吸收的病灶、减少细菌负荷，从而改善预后（一定条件下建议，证据质量极低）。荟萃分析显示，比较肺切除术，肺部分切除术及未接受手术治疗的三组患者，肺部分
16、切除术组有较高的治疗成功率，差异有统计学意义；肺切除术患者预后并不优于未接受手术治疗患者。纵观 WHO 2016 指南，更新了 RR_TB 与 MDRTB 治疗药物的分组；系统地提出了传统 RR_TB 与 MDR_TB 个体化方案和短程 RRTB 与 MDR_TB 标准化方案的概念，以及选择RR_TB 和 MDR_TB 治疗药物的优先原则；强调了在特定条件下推荐使用短程 MDR_TB 标准化方案的重要性，以及对所有 RR_TB 患者，无论其是否耐异烟肼，均推荐使用MDR_TB 方案；同时 肯定了外科手术在 RRTB 与 MDR_TB治疗中的作用。WHO2016 指南无疑对全球耐药结核病的防治工作起着重要的指导和推动作用，值得学习和参考。
