1、1第六章 多基因疾病的遗传上一章介绍过的血型、短指、糖原沉积病等遗传性状和遗传性疾病，主要受一对基因的控制，遗传方式上称单基因遗传，受孟德尔遗传规律所制约，这类遗传病的群体患病率很低，一般在 1/10000以下。还有一些性状或疾病不是由一对基因控制，而是由多对基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这些性状称为多基因性状，又称为数量性状，其遗传方式称为多基因遗传（polygenic inheritance）或多因子遗传（multifactorial inheritance，MF） ，所影响的疾病称为多基因遗传病，这类疾病的群体患病率较高，一般
2、在 0.1%1% 之间，少数疾病可更高，15%20%的人受多基因病所累。第一节 数量性状的多基因遗传在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，故称为微效基因（minor gene） 。但是，若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应（additive effect） ，所以这些基因也称累加基因（additive gene） ，这些基因相互之间没有显隐性之分，也就是说是共显的。多基因性状往往受环境因子的影响较大，因此这类性状或疾病也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease） 。近年来的研究发现，微效基因所发挥的作用并不是等同的，可能存在一些起主要作用的所谓
3、主基因（major gene） ，也就是说各个基因的贡献率是不相同的。一、数量性状与质量性状2在单基因遗传中，基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，因此这一性状的变异在群体中的分布往往是不连续的，可以明显地分为 23 群（图 6-1） ，所以单基因遗传的性状也称质量性状（qualitative character） 。图 6-1 质量性状变异分布图与质量性状的分布不同，多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体间的差异很小，因此这类性状又称为数量性状（quantitative character） 。例如，人的身高、智能、血
4、压等。如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布（图 6-2） 。图 6-2 数量性状（人身高）变异分布图二、数量性状的多基因遗传数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控制的，那么，它是如何进行的呢？现以人的身高为例来分析数量性状形成的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是 AA、BB 、CC 。这三对基因中 A、B 、C 较 A、B 、C对身高有增强作用，各可在平均身高（ 165cm）基础上增加5cm，因此基因型 AABBCC 个体为高身材个体（
5、195cm） ；而它们的等位基因 A、B 、C则各在身高平均值的基础上减低 5cm，故基因型 AABBCC个体为矮身材个体（ 135cm） ，介于这两者之间的基因取决于 A、B、C 和 A、B 、 C之间的组合。假如亲代为一高身材（195cm）个体（AABBCC）与一矮身材（135cm）个体（AABB CC）婚配，则子 1 代将为杂合的基因型，3即 AABBCC，呈中等身材（165cm） ，但子 1 代中也可能出现165cm 左右的变异，这种变异完全是环境因素作用的结果。假设相同基因型的子 1 代个体间进行婚配，则这三对非连锁基因按分离律和自由组合律，可产生 8 种精子或卵子，精卵随机结合可产
6、生 64 种基因型，将各基因型按高矮数目分组，可以归并成 7 组：即 60（表示有 6 个均带的身高降低基因，0 个不带的身高增高基因）、51、42、33、24、15、06，它们的频数分布分别为1、6、15、20、15、6、1（表 6-1） 。再将这 7 组基因型组合频数分布做成柱形图，以横坐标为组合类型，纵坐标为频数，各柱形顶端连接成一线，即得到近似于正态分布的曲线（图 6-3） 。表 6-1 人身高三对基因遗传的基因组合配子 ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC
7、 AABBCCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABB
8、CCABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCCABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC图 6-3 子 2 代身高变异分布图人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。从上述身高的例子可以看出，数量性状之所以呈现单峰分布，主要取决于两点：多对微效基因；基因随机组合。虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用方向”问题，也就是说当平均值设
9、为 0 时，基因作用就存在“正向”和“负向” ；在单基因遗传中，显性基因 A 有可能“掩盖了”隐性基因 a 作用，而多基因遗传中 A并不是“掩盖了”A的作用，而是与 A共同决定性状，虽然两者的4作用方向是相反的。从上述身高的例子还可以看出，多基因遗传中，虽然性状的遗传规律不符合孟德尔定律，但每一对基因的遗传仍符合孟德尔定律。对于一个数量性状而言，每一个个体的控制基因数量是相同的，但各型基因的比例是不同的，造成性状具有差异性。一般说来，决定数量性状的基因远不止 3 对，而且许多研究也显示每一个基因的作用也并非相等。另外上例中假设每对基因只有两种类型，而实际上可能存在着更多种类型，因而对性状的影响
10、更加复杂，加上环境因素的影响，数量性状的复杂性就更高。1926 年由英国著名的科学家 Galton 提出了“平均值的回归” 理论。他通过测量 204 对双亲和他们的 928 名成年女子身高获此结论：如果双亲身高平均值高于群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均值，但接近群体身高平均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身高高于其双亲平均值，但接近群体身高平均值。这就是说，数量性状在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，这就是回归现象。这种现象也表现于其他相似的数量性状。回归现象对理解多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义。第二节 疾病的多基因遗传一、易患性与发病阈值在多基因遗传病中，遗传基础是
11、由多基因构成的，它部分决定了个体发病的可能性。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility） 。由于环境对多基因遗传病产生较大影响，因此学术界将遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性（liability） 。在相同环境下不同个体产生的差异，可以认为是由不同的易感性造成的。一般群体中，易患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群体中的易患性变异也呈正态分布。但在一定的环境条件下，易感性高低5可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值（thresh
12、old ） 。这样，阈值将连续分布的易患性变异分为两部分，即一部分是正常群体，另一部分是患病群体（图 6-4） 。因此，多基因遗传病又属于阈值相关疾病，阈值是易患性变异的某一点，在一定条件下，阈值代表患病所必需的、最低的易患基因的数量。图 6-4 群体易患性变异分布图一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率做出估计。利用正态分布平均值（或均值）与标准差（）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，该距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。根据正态分布曲线下的总面积为 100%，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间
13、所包括面积占曲线下的总面积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征，从图 6-5 中可以得到以下关系： 1（以平均值为 0，左右 1 个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的 68.28%，此范围以外的面积占 31.72%，左右侧各占约 16%； 2范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的95.46%，此范围以外的面积占 4.54%，左右侧各占约2.3%； 3 范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的99.74%，此范围以外的面积占 0.26%，左右侧各占约 0.13% 。图 6-5 正态分布曲线中与关系多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其
14、易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。所以人群中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患病率就可以得出阈值距离均数有几个标准差，这只要查阅正6态分布表即可（表 6-2） 。易患性正态分布曲线右侧尾部的面积代表患病率。例如，冠心病的群体患病率为 2.32.5%，其阈值与易患性平均值距离约 2；而先天性畸形足的群体患病率仅为 0.13，其阈值与易患性平均值距离约 3。可见，一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近，表明易患性高阈值低，群体患病率高；相反，易患性的平均值与阈值越远，表明易患性低阈值高，群体患病率低（图 6-6） 。图 6-6 易患性的平均值和阈值距离
15、与患病率关系Characteristics of Multifactorial Inheritance1. Although the disorder is obviously familial, there is no distinctive pattern of inheritance within a single family.2. The risk to first-degree relatives, determined from family studies, is approximately the square root of the population risk.As a
16、 consequence, the lower the population incidence, the greater the relative increase in risk for first-degree relatives. However, only rather large differences in population frequency make an appreciable difference to recurrence risk.3. The risk is sharply lower for second-degree than for first-degre
17、e relatives, but it declines less rapidly for more remote relatives.This characteristic distinguishes multifactorial inheritance from autosomal dominant inheritance, in which the risk drops by half with each step of more distant relationship. It is also different from the autosomal recessive pattern
18、, in which virtually no relatives other than sibs are at risk.4. The recurrence risk is higher when more than one family member is affected.Multiple cases suggest that the liability is high in that particular family. In contrast, for single-gene traits the risk to the next child remains unchanged ev
19、en after two, three, or more affected children have been born.5. The more severe the malformation, the greater the recurrence risk.More severely affected patients, and their relatives, have greater liability.6. If a multifactorial trait is more frequent in one sex than in the other, the risk is high
20、er for relatives of patients of the less susceptible sex.An affected person of the less susceptible sex is likely to have a 7higher liability, and thus any relative has a greater risk of being affected.7. If the concordance rate in DZ twins is less than half the rate in MZ twins, the trait cannot be
21、 antosomal dominant, and if it is less than a quarter of the MZ rate, it cannot be autosomal recessive.The concordance rate for non-insulin-dependent diabetes mellitus(NIDDM) is close to 100 percent in MZ twins but only about 10% in DZ pairs; at first glance the MZ data support a single-gene model w
22、ith complete penetrance, but the low concordance rate in DZ twins contradicts this impression, and further studies have supported the conclusion that NIDDM has complex etiology.8. An increased recurrence risk when the parents are consanguineous suggests that multiple factors with additive effects ma
23、y be involved.For multifactorial traits, the risk to subsequent sibs increased when the parents are consanguineous. This is in contrast to autosomal recessive inheritance; although parental consanguinity usually indicates a high probability of autosomal recessive inheritance, the recurrence risk (1/
24、4) is the same whether the parents are consanguineous or not.二、遗传度及其估算多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用所致。这其中，遗传因素的作用大小可用遗传度来衡量。遗传度（heritability） （又称为遗传率）是在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素的贡献愈大。如果一种疾病完全由遗传因素所决定，遗传度就是 100；如果完全有环境所决定，遗传度就是0，这两种极端情况是极少见的。在遗传度高的疾病中，遗传度可高达 7080，这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用，环境因素的作用较小；在遗传度
25、低的疾病中，遗传度仅为3040，这表明在决定疾病易患性变异上，环境因素起着重要作用，而遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。当然，对于多基因性状（如身高） ，遗传度的概念亦如此。计算人类多基因遗传病遗传度的高低在临床实践上有重要意义，传统的计算方法主要有两种，即 Falconer 公式和 Holzinger 公式。（一）Falconer 公式Falconer 公式（ Falconer method）是根据先证者亲属的患病率与8遗传度有关而建立的。亲属患病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属患病率和一般人群的患病率，算出遗传度( 或 H)。2h（1）rbh2（1）式中，h 2
26、 为遗传度；b 为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r 为亲属系数。当已知一般人群的患病率时，用下式计算回归系数：（2） graXb当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调查对照组亲属的患病率，用下式计算回归系数：（3）arXpbc)(在（2）和（3）式中，X g为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；X c为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数； 为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数； 为r ga一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数（图 6-7） ； 为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者ra易患性平均值之间的标准差数； 为一般群体患病
27、率； 为对照亲gqcq属患病率， ； 为先证者亲属患病率。ccqp1r图 6-7 一般群体和患者亲属易患性平均值的比较、 和 、 均可由一般群体患病率、对照亲属患病率和先gXrgar证者亲属患病率查 Falconer 表（表 6-2）得到。在亲属系数中，一级亲属指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有 1/2 的可能性是相同的；二级亲属指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，其基因有 1/4 的可能性是相同的；三级亲属指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有 1/8 的可能性是相同的。9例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为1/1000(0.1 )，在
28、100 个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有 669 人 (双亲 200 人，同胞 279 人，子女 190 人)，其中有 22 人发病，依次求得先证者一级亲属的患病率为226691003.3（ ） ，然后查 Falconer 表。按群体患病率rq查得 和 ，再根据亲属患病率查得 和 ，然后代入公式(2) 求gXarXa出 b 值。 graXb37.06.38109将 b 值代入公式(1)： %4.5.2rbh以上计算结果表明，遗传因素对先天性房间隔缺损发生的贡献为 74，经显著性检验该遗传度有统计学意义。在缺乏一般人群患病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组，调查对照组亲属的患病率，用
29、先证者亲属和对照亲属的患病率计算遗传度。对江苏启东肝癌的调查发现，肝癌患者一级亲属 6591 人中，有 359 人发病，其患病率为 5.45（ ） ；在年龄和性别均与患者相rq应的无病对照者的 5227 名一级亲属中，有 54 人患肝癌，患病率0.01031.03。 0.9897，分别查得 、 和 、cqccp1rXcra，然后代入公式(3)求出 b 值。acraXb)( 2654.065.2)3.1(987.0将 b 值代入公式(1)： %.4.2rbh以上计算结果表明，遗传因素对肝癌发生的贡献超过 50，经显著性检验该遗传度有统计学意义。10表 6-2 正态分布的 X 和 a 值表（Fal
30、coner 表）q% X a q% X a q% X a q% X a0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.100.110.120.130.140.150.160.170.180.190.200.210.220.230.240.250.260.270.280.290.300.310.320.330.340.350.360.370.380.390.400.410.420.430.440.450.460.470.480.490.500.510.520.530.543.7193.5403.4323.3533.2913.2393.1953.1563.1213.09
31、03.0623.0363.0122.9892.9682.9482.9292.9112.8942.8782.8632.8482.8342.8202.8072.7942.7822.7702.7592.7482.7372.7272.7162.7062.6972.6872.6782.6692.6612.6522.6442.6362.6282.6202.6122.6052.5972.5902.5832.5762.5692.5622.5562.5493.9603.7903.6873.6133.5543.5073.4643.4293.3973.3673.3413.3173.2943.2733.2533.23
32、43.2173.2013.1853.1703.1563.1423.1293.1173.1043.0933.0813.0703.0603.0503.0403.0303.0213.0123.0032.9942.9862.9782.9692.9622.9542.9472.9392.9322.9252.9182.9112.9052.8982.8922.8862.8802.8732.8680.550.560.570.580.590.600.610.620.630.640.650.660.670.680.690.700.710.720.730.740.750.760.770.780.790.800.810
33、.820.830.840.850.860.870.880.890.900.910.920.930.940.950.960.970.980.991.001.011.021.031.041.051.061.071.082.5432.5362.5302.5242.5182.5122.5062.5012.4952.4892.4842.4782.4732.4682.4622.4572.4522.4472.4422.4372.4322.4282.4232.4182.4142.4092.4042.4002.3952.3912.3872.3822.3782.3742.3702.3662.3612.3572.3
34、532.3492.3462.3422.3382.3342.3302.3262.3232.3192.3152.3122.3082.3042.3012.2972.8622.8562.8502.8452.8392.8342.8292.8232.8182.8132.8082.8032.7982.7972.7892.7842.7792.7752.7702.7662.7612.7572.7532.7482.7442.7402.7362.7322.7282.7242.7202.7162.7122.7082.7042.7012.6972.6932.6902.6862.6832.6792.6762.6722.6
35、692.6652.6622.6582.6552.6522.6492.6452.6422.6391.091.101.111.121.131.141.151.161.171.181.191.201.211.221.231.241.251.261.271.281.291.301.311.321.331.341.351.361.371.381.391.401.411.421.431.441.451.461.471.481.491.501.511.521.531.541.551.561.571.581.591.601.611.622.2942.2902.2872.2832.2802.2772.2732.
36、2702.2672.2642.2602.2572.2542.2512.2482.2442.2412.2382.2352.2322.2292.2262.2232.2202.2172.2142.2112.2092.2062.2032.2002.1972.1942.1922.1892.1862.1832.1812.1782.1752.1732.1752.1672.1652.1622.1602.1572.1552.1522.1492.1472.1442.1422.1392.6462.6332.6302.6272.6242.6212.6182.6152.6122.6092.6062.6032.6002.
37、5972.5942.5912.5892.5862.5832.5802.5782.5752.5722.5702.5672.5642.5622.5592.5572.5542.5522.5492.5472.5442.5422.5392.5372.5342.5322.5292.5272.5252.5222.5202.5182.5152.5132.5112.5082.5062.5042.5022.4992.4971.631.641.651.661.671.681.691.701.711.721.731.741.751.761.771.781.791.801.811.821.831.841.851.861
38、.871.881.891.901.911.921.931.941.951.961.971.981.992.002.12.22.32.42.52.62.72.82.93.03.13.23.33.43.53.62.1372.1352.1322.1302.1272.1252.1222.1202.1182.1152.1132.1112.1082.1062.1042.1012.0992.0972.0952.0922.0902.0882.0862.0842.0812.0792.0772.0752.0732.0712.0682.0662.0642.0622.0602.0582.0562.0542.0342.
39、0141.9951.9771.9601.9431.9271.9111.8961.8811.8661.8521.8381.8251.8121.7992.4952.4932.4912.4892.4862.4842.4822.4802.4782.4762.4742.4722.4702.4672.4652.4632.4612.4592.4572.4552.4532.4512.4492.4472.4452.4442.4422.4402.4382.4362.4342.4322.4302.4282.4262.4252.4232.4212.4032.3862.3692.3532.3382.3232.3092.2952.2812.2682.2552.2432.2312.2192.2082.197
