1、1项目名称：交感神经受体基因及 NADPH 氧化酶基因中的多态性对国人肾功能的共同影响完成人：王涛 张燕 刘冰 牛凯 马景涛完成单位：河北省人民医院项目简介：我国慢性肾脏病的发病率高达 11%，并呈逐年上升趋势；其中糖尿病和高血压所引起的慢性肾功能衰竭患者人数不断增加，逐步成为主要原发疾病。在这两种疾病所引起的肾损害中，交感神经活性亢进，氧化应激异常及脂质代谢障碍是重要的致病机制，而遗传因素即基因差异在上述机制中具有重要作用。本系列研究首先确定了将生理学及遗传学有机结合的研究方法，即生理基因学，并在同期的动物实验中对其可行性加以了证实；其后分别从体液因素和神经因素的角度进行深入研究。我们首先发
2、现了脂蛋白相关磷脂酶 A2 基因中的多态性可以影响血浆中的氧化低密度脂蛋白水平，期间验证了基因-基因可以对高血压的发生产生综合作用；在此基础上，我们确定了交感神经 -2 受体基因中的多态性和 NADPH 氧化酶 p22phox 基因中的多态性可以协同的方式影响患者 GFR 水平，这一最终发现从精准医学的水平对慢性肾脏病的遗传风险评估，个体化和联合用药提供了重要依据。创新点：1、将生理学及遗传学有机结合的研究方法，提出了以候选基因- 生理机制 -研究目标（高血压或 GFR）为主线的研究思路。22、在同期的动物实验中用 reciprocal congenic 的方法对上述观点的可行性加以证实：即含
3、有高血压基因的染色体片段可以通过改变动物的交感神经活性来影响其血压。3、利用多因子降维法模型（Multiple Dimentionality Reduction，MDR）证实多个基因多态性可以以协同的方式通过改变交感神经活性及氧化应激水平，进而影响肾功能。主要完成单位及其创新推广贡献河北省人民医院是河北省内集医疗、教学、科研、预防、保健、康复、急救为一体的大型综合性三级甲等医院。经过近 100余年的发展建设，形成了专业科室齐全、技术力量强大、诊疗设施先进、服务能力完善的大型综合性医院。医院病源充足，使初期的病例采集工作及后期研究成果的临床推广应用得以顺利进行；医院科研实力雄厚并有充足的人员参与
4、科研工作，同时是国家临床药理基地，具有良好的实验环境和先进的实验及检测设备，其中 HPLC-MS 等设备可以顺利完成血清 Norepinephrine 及 AMDA浓度的测定；医院具有完善的奖励机制，鼓励深入开展科研及创新工作。项目推广应用、经济效益和社会效益情况本研究从精准医学的出发点，采用多种分子生物学的研究方法，探讨存在于交感神经及氧化应激通路中的基因多态性对肾功能的影响，阐明了基因- 基因共同作用。本项研究是基础理论与临床应用相结合，以成功发现引起交感神经活性异常和氧化应激障3碍的基因变异对肾功能的共同影响为结果。在临床实践中，我们已经认识到联合应用 NADPH 氧化酶抑制剂和 ACE
5、I 制剂可以增加肾脏保护作用，故本研究的上述发现使得从精准医学的水平对慢性肾脏病进行遗传风险评估，早期预防干预，个体化和联合用药治疗成为可能，为此必将伴随巨大社会效益和经济效益。论文目录1、 Wang Tao, Takabatake T, Kobayashi Y, Nabika T: Sympathetic regulation of renal functions in the SHRSP-based congenic rats for chromosome-1 blood pressure QTL. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008; 35: 1365
6、-1370. （SCI 论文，影响因子 2.4）2、 Wang Tao, Nabika T, Notsu Y, Takabatake T: Sympathetic regulation of the renal functions in the reciprocal congenic rats for chromosome 1 blood pressure QTL. Hypertens. Res. 2008; 31: 563-570. （SCI 论文，影响因子 1.4）3、 Wang Tao, Kenji Karino, Masayuki Yamasaki, Yan Zhang, Junich
7、i Masuda, Shuhei Yamaguchi, Kuninori Shiwaku, Toru Nabika: Effects of G994T in the Lp-PLA2 gene on the plasma oxidized LDL level and carotid intima-media thickness in Japanese-the Shimane Study. Am J Hypertens. 2009; 22: 742-747. （SCI 论文，影响因子 1.4）4、 Minoru Isomura, Tao Wang, Masayuki Yamasaki, Md. Z
8、ahid Hasan, Kuninori Shiwaku, and Toru Nabika: Aldehyde Dehydrogenase Polymorphisms and Blood Pressure Elevation in the Japanese: A Cross-Sectional and a Longitudinal Study over 20 Years in the Shimane CoHRE Study. Dis Markers. 2015; 825435. 4doi: 10.1155/2015/825435. （SCI 论文，影响因子 3.6）5、 Wang Tao, Y
9、an Zhang, JingTao Ma, Zhen Feng, Kai Niu and Bing Liu. Additive effect of polymorphisms in the 2-adrenoceptor and NADPH oxidase p22phox genes contributes to the loss of estimated glomerular filtration rate in Chinese. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014; 41: 657662.（SCI 论文，影响因子 2.4）主要知识产权目录共发表 SCI 论
10、文 5 篇，均为论著，总影响因子 12.0 分以上；其中临床研究成果的知识产权为河北省人民医院所有。主要完成人情况5排 名 姓 名 技 术 职 称 工 作 单 位 完 成 单 位 本 项 目 中 的 贡 献 曾 获 科 学 技 术 奖 励 情 况1王 涛 副 主 任 医 师 /副教 授 ， 留 日 医 学博 士 ， 博 士 后 河 北 省 人 民 医 院 河 北 省 人 民 医 院 负 责 课 题 整 体 的立 题 和 实 验 方 案的 设 计 、 关 键 实验 技 术 的 技 术 攻关 、 指 导 实 验 的实 施 并 把 握 项 目的 整 体 进 程 ， 同时 进 行 论 文 的 撰写 ，
11、 占 科 研 工 作的 90%。 曾 获 得 207年 度 日 本 文 部 科 学 省青 年 研 究 者 科 学 研 究 基 金 (课 题编 号 1958)， 0年 第 13回 国际 SHR论 坛 优 秀 研 究 奖 ； 河 北 省卫 生 厅 一 等 奖 2项 。2张 燕 副 主 任 医 师 /副教 授 ， 留 日 医 学博 士 ， 博 士 后 ，硕 士 研 究 生 导 师 河 北 医 科 大 学第 四 医 院 河 北 医 科 大 学第 四 医 院 课 题 设 计 及 论 证、 资 料 检 索 、 科研 计 划 的 实 施 、材 料 总 结 、 结 果分 析 、 论 文 撰写 ， 占 科 研
12、工 作的 70%。 获 河 北 医 学 科 技 奖 一 等 奖 2项 。发 表 学 术 论 文 30余 篇 ， 其 中 SCI论 文 16篇 ， 第 一 作 者 I论 文 10篇 。 主 持 国 家 自 然 科 学 基 金 课 题项 ， 省 部 级 科 研 课 题 5项 ， 参 加省 部 级 科 研 课 题 4项 ， 获 科 研 经费 30余 万 元 。3刘 冰 主 任 医 师 ， 教授 ， 硕 士 研 究 生导 师 河 北 省 人 民 医 院 河 北 省 人 民 医 院 责 课 题 总 体 规 划、 可 行 性 评 估 、具 体 实 施 ， 患 者筛 选 、 指 导 临 床资 料 的 收 集
13、 、 评估 及 数 据 的 解析 ； 对 最 终 临 床结 论 、 临 床 应 用提 出 了 关 键 性 的指 导 建 议 ， 占 科研 工 作 的 50%。 先 后 在 国 家 级 、 省 级 刊 物 发 表 论文 近 30篇 ， 其 中 SCI论 文 2篇 。 作为 主 研 人 分 别 荣 获 河 北 省 科 技 成果 二 等 奖 1项 、 三 等 奖 项 、 省 医学 会 一 等 奖 3项 。完成人合作关系说明1. 2010-2011 王涛，张燕共同研究Wang Tao, Yan Zhang, QiYao Yu, Lei He, JinSheng Xu: A case of using
14、impedance cardiography-guided CVVH by critical care nephrology in the management of acute decompensated heart failure. Crit Care 52-56.2. 2015-2016 王涛，张燕共同研究Yan Zhang, Tao Wang, Li g Liu, Jing Li, Qiang s Gao, Li Wan. Similar symptoms different diagnosis - mucormycosis or extranodal natural 6killer/
15、T cell lymphoma. Journal of Medical Mycology. (in press) （SCI 影响因子：0.573）3. 2012-2014 王涛，张燕共同研究Yan Zhang, Tao Wang, Shunqiang Gao and Eishin Morita. Novel Allergen from the Freshwater Clam and the Related Allergy. The Journal of Dermatology. 39:672-674, 2012. (影响因子：1.493)4. 河北医学科技奖一等奖 1 项：王涛、张燕5. 20
16、12-2014 王涛，张燕共同研究VEGF 介导特异性皮炎血管通透性增高的机制研究-VEGF 不同亚型及其信号传导通路，国家自然科学基金 81101179.6. 2012-2015 王涛，张燕共同研究Wang Tao, Yan Zhang, JingTao Ma, Zhen Feng, Kai Niu and Bing Liu. Additive effect of polymorphisms in the 2-adrenoceptor and NADPH oxidase p22phox genes contributes to the loss of estimated glomerular
17、 filtration rate in Chinese. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014; 41: 657662.（SCI 论文，影响因子 2.4）7. 2012-2015 刘冰，牛凯，王涛共同科研Wang Tao, Yan Zhang, JingTao Ma, Zhen Feng, Kai Niu and Bing Liu. Additive effect of polymorphisms in the 2-adrenoceptor and NADPH oxidase p22phox genes contributes to the loss of e
18、stimated glomerular filtration rate in Chinese. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014; 41: 657662.（SCI 论文，影响因子 2.4）7.78. 2013-2015 王涛，马景涛共同科研Wang Tao, Yan Zhang, JingTao Ma, Zhen Feng, Kai Niu and Bing Liu. Additive effect of polymorphisms in the 2-adrenoceptor and NADPH oxidase p22phox genes contribu
19、tes to the loss of estimated glomerular filtration rate in Chinese. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014; 41: 657662.（SCI 论文，影响因子 2.4） 。完成人合作关系情况汇总 序 号 合 作 方 式 合 作 者 /项 目 排 名 合 作 时 间 证 明 材 料1共 同 论 文 王 涛 /1， 张 燕 /2201.-.101.32共 同 论 文 王 涛 /， 张 燕 /5.6.4.53共 同 论 文 王 涛 /1， 张 燕 /2201.-.12.314共 同 获 奖 王 涛 /， 张 燕 /5.5.3 (河 北 医 学 科 技 等 奖 41078)5共 同 科 研 王 涛 /1， 张 燕 /2201.-4.12. 国 家 自 然 科 学 基 金 96共 同 科 研 王 涛 /， 刘 冰 /3， 牛 凯 /4.5. 1.57共 同 科 研 王 涛 /1， 刘 冰 /， 牛 凯 /201.-.12.8共 同 科 研 王 涛 /， 马 景 涛 /5.5. 1.5
