1、1第一篇 总论第二章 药物对机体的作用-药效学【目的要求】1掌握药物的基本作用及治疗效果。1掌握药物作用的量效关系。2熟悉药物作用机制。了解构效关系。3掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。【教学内容】第一节 药物的基本作用一,药物作用的性质和方式(一)药物作用的性质药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。功能提高称兴奋（exicitation） ；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) (
2、二)药物作用的方式局部作用全身作用二,药物作用的选择性和两重性(一)药物作用的选择性药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。(二)药物作用的两重性1, 治疗作用治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。2（1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。（2）对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改
3、善症状，称对症治疗，或称治标。（3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法 (replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。2, 不良反应不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。（1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。（2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）
4、和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis) 等。（3）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。（4）继发性反应(secondery reaction):由药物的治疗作用引起的不良后果.（5）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。（6）致畸作用(teratogenesis): 指某些药物可影响胚胎正常发育。（7）停药反应(withdrawal re
5、action, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。（8）特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。第二节 受体理论一，受体基本概念1受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。2.受体的特性（1）饱和性(saturability)（2）特异性(specificity) （3）可逆性(reversibility)3R + L RL 效应E+ S ESES E + 代谢物质（4）高亲和力（high affinity ）（5）多样性(
6、multiple-variation)1 配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物） 。三，受体类型和调节（一）受体类型1门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。2G 蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Go, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属 G 蛋白偶联受体。3具有酪氨酸激酶活性受体(tyros
7、ine kinase activity receptor)胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor) 等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。5细胞因子受体(cytokin
8、 receptor)白细胞介素(interleukin) 、红细胞生成素 (erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素 (prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。(二)受体的调节 (the regulation of receptor)1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitizati
9、on)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound） 。4四受体学说(1) 占领学说（Occupation theory by Clark,1926 ）药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内
10、受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达 Emax.A + R = AR E， KD = AR/ ARKD: 解离常数；由于 RT = R + AR (RT: 代表受体总数)AR/RT = A/KD + A； 因为只有 AR 是有效的，E/Emax = AR/RT = A/KD + A当 A = 0, E = 0当 A KD, AR/RT = 100%, Emax ，AR max = RT当AR/RT = 50%, EC 50, KD = AKD 代表药物与受体的亲和力(mole) ，即药物与受体结合的能力。 KD 越大，亲和力越低。pD2 = -l
11、ogKD内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:；即药物激动受体的能力。0 100%，E/E max = AR/RT储备受体(spare receptors by Stephenson 1956)沉默受体(silent receptors)(2) 速率学说(rate theory) (3) 二态学说(two-model theory)第三节 药效学概述一、作用于受体的药物（一）激动药与部分激动药1激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。完全激动药(full agonist): = 12部分激动药(partial agonist, mix
12、ed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱（1 ） 。（二）竞争性拮抗药(competitive antagonist) 和非竞争性拮抗药（noncompetitive 5antagonist）拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（= 0） 。1竞争性拮抗药(competitive antagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。配体 (L)，拮抗药 (I)RT = R + LR + IR， LR/RT = L/KD + LLR/RT = L/L + KD(1 + I/KI)药物的作用取决于 I/KI，I浓度愈高或 KI 愈小, 效应低，拮抗作
13、用强。如果LR/R T100%, 激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到 Emax。 E/Emax = L/(KD + L ) = L/L + KD(1+I/KI)L/L 1 = L/KIL/L 是剂量比(dose ratio),如将L 到L/L倍, 即能克服I的拮抗作用。pA2 是拮抗参数(antagonism parameter) ：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加 1 倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -logI = -logKI1非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作
14、用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。二、药物作用机制药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。（一）非特异性作用机制1. 中和反应2. 渗透作用3. 脂溶作用4. 络合作用（二）特异性作用机制1作用于受体2影响递质3影响自身活性物质4对酶的影响65影响细胞膜的离子通道（三）药物作用和信号转导1，配体跨膜调节胞浆基因表达2，配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶3，配体门控离子通道4，膜受体活化经 G 蛋白转导信号到效应酶（1） 激活腺苷酸环化酶（2
15、） 抑制腺苷酸环化酶（3） 调节离子通道（4） 激活钙和肌醇磷脂代谢第二信使(the second messenger)：1.环磷腺苷(cyclic adenosine-3,5- monophosphate, cAMP), D 1, H2 G s cAMP, D 2,M, opioid G I cAMP2.环磷鸟苷(cyclic guanosine-3,5- monophosphate, cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol) 1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。4钙离子(calcium ion)三，药物的构效关系与量效关系（一）药物的构效关系：
16、指药物的化学结构与药理效应之间的关系。（二） 药物的量效关系1剂量效应关系(dose-effect relationship)：药理效应与剂量在一定范围内成正比例。剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。2量反应（graded response）药理效应以数或量表示。最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度 ,threshold concentration, Cmin) 药物产生最小效应的浓度。最小有效量（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物产生最小效应
17、的剂量。7最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效应的能力。个体差异(individual variability)效价强度(potency) 能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。3质反应（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。半数有效量(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。中毒量(toxic dose
18、)引起中毒的剂量。最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。 致死量（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。半数致死量（median lethal dose,LD 50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。极量（maximum dose ）最大治疗量。治疗指数(therapeutic index, TI) TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50 第三章 药物代谢动力学目的要求 1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及细胞膜两侧 pH 对药物吸收和分布的影响。2熟悉药物消除动力学、时量曲线及
19、多次给药的血药浓度变化3掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。教学内容第一节 药物的体内过程一，药物的跨膜转运（一）被动转运1，简单扩散2，滤过3，易化扩散（二）主动转运（三）膜动转运81，胞饮2，胞吐二、药物的吸收和影响因素1. 药物的吸收(absorption) 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除(first pass elimination)。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多
20、种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其 pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的 pH 不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧 pH 不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。三、药物的分布和影响因素. 药物的分布(distribution ) 是指药物从血循环系统到达
21、组织器官的过程。影响分布的因素 药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa 等） 。 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。 组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。 细胞膜两侧体液的 pH。如细胞内液 pH（约为7.0）略低于细胞外液（约 7.4） 、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。四、药物的代谢.药物的生物转化(biotransformation) 又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）
22、作用下，化学结构发生改变的过程。肝脏微粒体的细胞色素 P-450 酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称 肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称9肝药酶的抑制剂。五、药物的排泄药物的排泄(excretion) 排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液 pH 影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的 pH，可减少肾小管对药物的重吸收。有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠
23、，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteral circulation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁 pH 略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。第二节药代动力学基本概念一、血药浓度-时间曲线的意义1. 时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系） ，可绘制出一条曲线，称时量曲线。2. 时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。二，给药途径与药
24、时曲线三，生物利用度生物利用度(bioavilability)亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC（口服）/AUC （静脉）100%四，表观分布容积（Vd） 等于体内总药量（mg ）与血药浓度（mg/L）的比值。即 Vd=A（mg）/ C （mg/L ） ，单位为升（ L） 。五，速率过程和有关参数1.一级动力学消除 ：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.C 1 ;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。2.零级动力学
25、消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= Co -k 部分药物当体内药量超过10机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。3非线性动力学2清除率（clearanse,CL） 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。六，房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。1. 一房室模型 即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。2.
26、 二房室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。七，.多次给药和给药方案一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经 5 个 t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staady state concentration,Css） 。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过 5 个 t1/2 达 Css，停止给药经过 5 个 t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个 t1/2 时，首次剂
27、量加倍可立即达到 Css。为维持 Css 所需剂量称维持量（ Dm） 。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（D L） 。当给药时间间隔为一个 t1/2 时，负荷量等于 2 倍的维持量。 (四)药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系1. 半衰期（t 1/2） 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t 1/2） 。2. 消除速率常数（K） 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用 t1/2=0.693/K 来表示。3. .生物利用度(bioavilability，) : F=AUC(po)/AUC(iv) x100%4. 清除率（clearanse,CL）: CL=K.Vd5. 表观分布容积（Vd） 等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A（mg ）/ C（mg/L） ，单位为升（L） 。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。
