1、第五章 免疫系统第一节 细胞因子的概述 一、细胞因子的概念： 细胞因子（ cytokine ）是由活化的细胞分泌的具有多种生物活性的小分子蛋白物质的统称。在很多情况下，多种免疫细胞间的相互作用是通过细胞因子介导的。在体内，细胞因子表现出重要的功能。随着重组技术的发展，重组细胞因子已成为生物应答调节剂中重要的一类治疗制剂，有些已获准生产并用于疾病的治疗如 EPO 、 IFN 、 G-CSF 、 IL 2 等。 二、细胞因子的共同特性 细胞因子种类繁多，生物学作用各异，但具有以下共同特征。 1 理化特征： 绝大多数细胞因子是低分子量（ 15 30KD ）的蛋白或糖蛋白。以单体形式存在，少数二聚体，
2、 TNF 可形成三聚体。 2 产生特点： 1 ）活化细胞分泌的 ( 细胞受抗原、丝裂原或其它刺激物活化而分泌 ) ； 2 ）以自分泌和旁分泌为主，少数内分泌； 3 ）分泌过程是一瞬时性、短暂的自限性分泌； 4 ）多源性和多向性的：多种细胞可产生细胞因子，一种细胞可产生多种细胞因子，几种不同类型的细胞又可分泌一种或几种相同的细胞因子。 3 作用特点： 1) 高效性：通过与相应受体结合发挥作用，极微量（ 10 12 g/L ）的细胞因子即可触发明显的生物效应； 2 ）非特异性：细胞因子的作用是非抗原特异性的，也无 MHC 限制性； 3) 多样性：参与调节免疫应答、炎症反应、促进细胞生长分化、参与组
3、织修复等； 4) 复杂性：多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞表现多种不同的生物学效应。 如 IFN 激活巨噬细胞、增强 NK 细胞的细胞毒作用、促 CTL 成熟。 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，表现相同、相似的效应，如 IFN 和 IL-2 均可增强 NK 活性， IL-2 、 4 均促进 T 细胞增殖。 协同性：一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用， IL-1/ IFN /TNF 可增强 IL-2 诱导 LAK 细胞增殖。 拮抗性：一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某种生物学作用， TGF 抑制 IL-2 诱导 LAK 增殖。 双向性：适量表现为生理性调节作
4、用，过量表现为病理损伤。 4.网络特点： 细胞因子作用不是独立存在的，表现为通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互制约、生物效应的相互影响而构成细胞因子的网络性。 合成调节的相互诱生：IL1 IFN、 IL1、2、4、5、6、8 受体表达的相互调节：IL1、5、6、TNF IL-2R IL-1 TNFR 活性相互影响：协同作用 拮抗作用 第二节 细胞因子的分类和生物学活性 一、细胞因子的分类 按细胞来源分为：单核因子（ monokine ）：由单核巨噬细胞产生 淋巴因子（ lymphokine ）：由淋巴细胞产生 按作用靶细胞：作用于巨噬细胞的因子 作用于白细胞的因子 作用于淋巴细胞的因子 作
5、用于其它细胞的因子 按作用分类： 白细胞间介素（ interleukin,IL ） 最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，后来发现也可由其它细胞产生并作用于其它细胞，目前报道的已有 20 余种。 肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor,TNF ） 是 Garwell 等在 1975 年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。分为 、 两种，前者主要由活化的单核巨噬细胞产生，后者主要由活化的 T 细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。 干扰素（ interferon,IFN ） 是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力而得名。根据来
6、源和理化性质，可分为 、 和 三种类型。 IFN-/ 主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称 I 型干扰素。IFN- 主要由活化的 T 细胞和 NK 细胞产生，又称 II 型干扰素。 集落刺激因子（ colony stimulating,CSF ） 是指能够刺激多能造血肝细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。已发现有粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF ）、单核巨噬细胞集落刺激因子（ M-CSF ）、粒细胞集落刺激因子（ G-CSF ）。此外，红细胞生成素（ erthropoietin,EPO ）、干细胞生长因子（
7、stem cell factor,SCF ）和血小板生成素也是重要的造血刺激因子。 趋化性细胞因子（ chemokine ） 是一个蛋白质家族，由十余种结构有较大同源性、分子量多为 8 10KD 的蛋白质组成。氨基端多含有一或两个半胱氨酸。根据半胱氨酸的排列方式又分 、 和 亚家族，各亚家族代表分别为 IL-8 、单核细胞趋化蛋白 -1 （ monocyte chemotactic protein-1 ， MCP-1 ）和淋巴细胞趋化蛋白（ lymphotactin ）。 生长因子（ growth factor,GF ） 是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子 - （ TGF-）、
8、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）神经生长因子（NGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。 二、细胞因子的生物学活性 介导天然免疫 主要由单核巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染的作用。 I 型干扰素、 IL-15 和 IL-12 是三种重要的抗病毒细胞因子。 TNF 、 IL-1 IL-6 和趋化性细胞因子又称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。 介导和调节特异性免疫应答 此类细胞因子主要由抗原活化的 T 淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。 IFN- 刺激 APC 表达 MHC-II 类分子，促 C
9、D4 细胞活化；TGF- 抑制巨噬细胞激活。多种细胞因子刺激免疫活性细胞增殖，如 IL-2、IL-4 是 T 细胞自分泌生长因子，也是 B 细胞旁分泌生长因子；IL-4 和 IL-3 协同刺激肥大细胞增殖；IL-5 刺激嗜酸性粒细胞生长。还有多种细胞因子刺激免疫细胞分化，如 IL-12促进初始 CD4T 细胞分化成 Th1 细胞，IL-4 促进 CD4T 细胞分化成 Th2 细胞。 有些细胞因子作为免疫效应分子，参与对抗原性物质的清除。 IFN- 、 IL-2 增强 NK 细胞毒活性， IFN- 激活单核巨噬细胞杀灭微生物、又可促进 CTL 成熟。 刺激造血 在免疫应答和炎症反应中，白细胞、红细胞和血小板不断被消耗，机体需不断从骨髓造血干细胞补充这些细胞。由骨髓基质细胞和 T 细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞生成方面起重要作用。 形成神经内分泌免疫系统调节网络 细胞因子、神经肽、神经递质、激素均是此调节网络的关键信息分子，参与对机体整体生理功能的调节。细胞因子促进神经细胞分化、成熟、再生、移行及神经递质和激素的释放。神经内分泌系统抑制或促进某些细胞因子的分泌。 调节细胞凋亡 TNF 诱导肿瘤细胞、树突状细胞凋亡， IL-2 诱导抗原活化的 T 细胞凋亡，限制免疫应答过强， IL-2 、 IL-7 抑制 T 细胞凋亡，促进细胞增殖。
