1、免疫复合物(Immune Complex，IC) 一、 概述机体在免疫应答过程中，抗原与抗体结合形成的抗原 抗体复合物称为免疫复合物(immune complex, IC)。如果 IC 进入血液循环，则称为循环免疫复合物(circulating immune complex, CIC)。在正常情况下，IC 的形成，应视为机体对特定抗原刺激所发生的免疫反应的正常组成部分，且代表着机体清除抗原的一种生理功能，是机体内形成的一种防御能力。例如某种细菌与相应的抗体结合后，抗体覆盖于菌体表面形成 IC，易于被体内的吞噬细胞吞噬，即使难被吞噬细胞吞噬的可溶性抗原，当与相应抗体结合形成 IC，也易被吞噬细胞
2、吞噬和清除。但在某些特殊情况下，由于免疫复合物的形成，则造成损害机体的后果，即当 IC 形成后，因某种原因而不能被迅速清除，则沉积于局部或全身毛细血管基底膜，补体系统被不适当地激活，在嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板的参与下，引起以充血、水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，称为免疫复合物病(immune complex disease, ICD)。早在 1905 年 Von Pirquet 和 Shick 等在研究人的血清病时，就指出血清中抗原 抗体复合物的存在可致病，以后的研究也证明多种疾病与 IC 的形成有关。Dixon(1963)以建立动物实验模型的方法证实了
3、 IC 在引起组织损伤中的作用，从而说明了一些自身免疫病中肾小球损伤及动脉炎是与 IC 有密切关系的。二、 形成致病性免疫复合物的主要条件在免疫应答过程中，特异性抗体与相应抗原结合形成的免疫复合物，可迅速被吞噬细胞吞噬、消化和清除，这是一种正常的生理性防御功能，一般不引起组织损伤。只有当形成的免疫复合物不能被及时地清除，并于局部沉积时，才有致病作用。所以形成的免疫复合物能否致病，涉及到它的形成、清除和沉积等三个方面。这里只介绍免疫复合物的形成。因为形成的免疫复合物并不都具有致病性，它是否具有致病性，通常与以下条件密切相关。(一) 抗原的性质及持续存在一般情况下，抗原进入机体后，刺激机体产生抗体
4、，形成的 IC 可被及时吞噬而清除。若抗原大量持续存在，以致 IC 不断形成和蓄积，沉积于血管壁时，则可导致组织损伤，如持续感染及自身免疫病形成致病性 IC 就与此有关。颗粒性抗原如细菌、细胞、真菌孢子或有机粉尘等易被单核 巨噬细胞吞噬和清除。可溶性抗原如输入的异种血清、微生物的降解成分或代谢产物、机体组织、细胞所释放的自身抗原等，与抗体相遇，如形成大分子沉积性的 IC 时，则与颗粒性抗原相似，可迅速被吞噬清除，不致病。如形成的可溶性 IC 中等大时，则不易被吞噬，而是长时间的停留于血流中或沉积于组织中，引起病理损伤。(二) 抗原决定基(簇)的数目抗原分子上决定基数目的多少，对于形成IC 的大
5、小起着关键性作用，因为单价抗原即简单半抗原，与抗体形成的 IC 为可逆性；两价抗原与抗体形成的IC，在血流中虽可长时间停留，但不发生组织上的沉积；与此相反，多糖与蛋白质等多价抗原，则形成大的网络结构，易被吞噬细胞吞噬；所以只有三价或四价左右的抗原与特异抗体形成中等大小的 IC 分子，才能持续存在于血流中，不易被清除，呈现致病作用。(三) 抗原的数量抗原的数量不足，与特异抗体形成的 IC 量则少，便不易发生沉淀，即使造成组织损伤，也是暂时的可逆的，如初次注射血清病发病通常较轻，就是这个原因。又如慢性感染或自身免疫病时，连续不断地提供抗原，则易形成较大量的 IC，如不能及时完全清除时，可发生 IC
6、D。(四) 免疫球蛋白的类型 Ig 的类型决定着对 Ag 的结合价，及与细胞表面FcR 的结合力，激活补体的能力，同时也影响着 IC 的沉积作用等。如 IgA 构成的 IC 不像 IgG 类形成的 IC 那样的致病性强，因为前者激活抗体的水平较低，并且这类 IC 易被吞噬细胞清除。IgM 是五聚体与相应抗原结合形成的 IC 比 IgG 类形成的 IC 具有更强的补体结合能力。对被它结合的细胞具有更大的破坏性。在 Ig 中 IgG 的破坏性居中，而在 IgG 的几个亚类中， IgG1 及 IgG3对补体的结合力更强，IgG2 较弱，IgG4 不能结合，至于对细胞的亲和力，IgG1 和 IgG3也
7、比 IgG2 和 IgG4 大。IgE 形成的 IC 主要引起型超敏反应；IgG 和 IgM 形成的 IC 主要引起型超敏反应，IgG、IgM 及 IgA 形成的 IC 主要引起型超敏反应。(五) 免疫球蛋白的空间构型 IC 表现生物活性时，其中的抗体较抗原更重要，因为激活补体，及与细胞受体发生反应的能力都表现在抗体的 Fc 片段，所以如何使 Ig 的补体结合点和 C末端完全暴露出来的空间构型至关重要，当 2 个g 分子在 IC 中靠的很近时，则可引起g 立体构型的改变，使它易与补体结合，将其激活，产生碎片呈现致病作用。(六) 免疫球蛋白的亲和力亲和力是指 Ig 分子结合抗原能力的大小而言，亲
8、和力高的 Ig，能与抗原牢固结合，形成大分子而且稳定的 IC，易被吞噬细胞吞噬清除而无害。亲和力低的Ig，虽然也能与抗原结合，但形成的 IC 较小且不稳定，易解离，因此不致病或致病力很弱。所以只有亲和力适当的抗体，方能与抗原形成稳定的 IC，产生致病作用。(七) 免疫球蛋白的浓度机体产生的抗体滴度低时，不易形成 IC，即使形成也很少，补体不能被激活，则不致病。只有产生充足的抗体，而且抗原又不迅速清除时，才能形成 IC，导致 ICD 的发生。(八) 抗原与抗体的比例这是决定 IC 命运和生物活性的最重要条件。因为 IC 能否沉积于血管壁等处，呈现致病作用，一方面决定于血管的通透性，另一方面更主要
9、的是取决于形成的 IC 分子大小，而 IC 的分子大小，又与抗原和抗体的比例密切相关，如抗原抗体=23，则形成分子量超过 100 万，大于 19S(S=10-13cm/s/dyne) 的不溶性 IC，在血流中易于沉积下来，而被单核 巨噬细胞及时吞噬清除。如抗原抗体=21，则形成小于19S的可溶性 IC，在循环中难以沉积，不能激活补体，易通过肾小球被滤过，随尿排除，不引起危害。如抗原抗体=32，则形成接近于 19S 的中等大小的可溶性 IC，分子量约 100 万，这种 IC 既不容易被吞噬细胞吞噬清除，又不能通过肾小球滤除，而易沉积嵌于毛细血管壁基底膜中，激活补体，招引白细胞及血小板聚集，引起血
10、管炎。IC 的分子大小与疾病的关系，已通过动物试验得到证明，若增加抗原的注射量，体内的抗原量过剩，若减少抗原的注射量，体内生成的抗体过量，如发生以上两种情况，由 IC 造成的疾病均停止发生，若把抗原的注射量恢复到能形成中等大小 IC 的量，ICD 则可能发生。(九) 补体对免疫复合物的降解作用补体对免疫复合物的作用具有双重性，一方面它的被激活，可以引起组织损伤；另一方面它又是 IC 能否致病的调节因子，因为大量的 C3b与 IC 中的 Ig 结合后，能使 IC 部分解离，使它失去了结合到红细胞、吞噬细胞及其他细胞上的能力，从而成为一种“死亡”的终末产物，不再呈现致病作用。因此可以认为，IC 的
11、溶解过程是 IC 致病的一种限制机制。(十) 免疫复合物在体内持续的时间对疾病的影响 IC 在体内短时间停留时，沉积于毛细血管壁上，虽可引起浸润、坏死等病理损伤，但这是可逆的变化。IC 在体内若持续存在几周甚至几个月时，则引起慢性不可逆性的组织损伤，产生以毛细血管壁增厚为主的病变。(十一) 免疫复合物的数量吞噬细胞吞噬和清除免疫复合物的能力是有限度的，当大量形成免疫复合物时，则不易被及时地完全地吞噬和清除，则可引起免疫复合物疾病，如用破伤风抗毒素血清治疗时，注射 100ml 时，90%将发生血清病，若注射 10ml 时，其发病率仅10%。(十二) 组织的结构特点免疫复合物易沉积于局部血压增高或
12、血液湍流增高的部位，如肾脏。这些部位使血小板容易粘附于内皮细胞，从而有利于免疫复合物沉积，特别是肾小球基底膜(GBM)容易沉积免疫复合物，因为这里的内皮细胞间是有孔的，血流又快，流体静力压也高。另外，吞噬细胞吞噬功能低下，补体溶解免疫复合物能力缺陷等，也是容易发生免疫复合物疾病的原因。三、 免疫复合物的清除(一) 循环免疫复合物的清除在血流中形成的大分子的 IC，可迅速被单核 巨噬细胞系(mononuclear phagocyte system, MPS)清除，特别是肝脏枯否氏细胞具有很强清除大分子 IC的功能。较小的 IC 可部分的被脾脏清除，或通过肾小球，随尿排出。只有中等大小的 IC易固
13、定于肾小球、血管壁及脉络丛，引起组织损伤。CIC 的清除与其分子量的关系，已在许多动物试验中加以研究。在一系列的试管中用抗原抗体等价带比例制备免疫沉淀物，然后再以不同量的抗原分别加入各管内，造成抗原过量而使沉淀物溶解，各管形成的 IC 分子大小与加入的抗原量成反比。将制备的各种不同分子量的 IC 分别注入兔体内，可以观察到大部分复合物在 24 小时内自循环中被清除，在以后的几天内剩余的复合物也慢慢消失。24 小时后血流内存留的 IC 水平取决于溶解沉淀物的抗原量，所用抗原越多，形成的 IC 分子越小，血流内存留水平也越高。另一项试验证明，分子量大于 19S 的 IC，几秒钟内迅速从血循环中消失
14、，而小于 19S 的 IC 仍留在血循环内。由此可以证明，血流内形成的大分子的不溶性的IC，极易被 MPS 清除，不致对机体产生有害影响，而分子量较小或中等大小的 IC，则可在血流中存留一定时间，尤其是中等大小的 IC 可随血流运到某些器官组织内沉积，而引起组织损伤。(二) 沉积免疫复合物的清除在 Arthus 反应中，应用免疫荧光技术进行观察，可见绝大部分血管内壁的损伤性 IC 在 24 小时内被清除。若中性粒细胞消耗殆尽，则血管壁内 IC 将维持7296 小时不发生明显的变化。同样在实验性 IC 性动脉炎时，IC 及补体的沉积物迅速被聚集的中性粒细胞清除，因而 IC 只可在病变的早期发现。
15、当将吞噬有 IC 的中性粒细胞置于培养皿内培养时，可以看到它们分泌的一些裂解的蛋白质断片，证明中性粒细胞对 IC 的降解作用。由此可见，沉积于损伤部位的 IC 主要是由中性粒细胞清除及降解。在不易受到吞噬细胞攻击的部位，IC 可存留较长时间，如在实验性急性 ICD 的兔肾小球内，标记的牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)消失的半衰期约为 10 天，而这些兔的肾小球中罕见中性粒细胞。四、 循环免疫复合物的沉积和致病机理细菌、病毒等持续感染是形成 CIC 最常见的抗原，当与血流中的抗体结合，则形成 CIC，其致病作用，首先是形成中等大小可溶性免疫复合物，并沉积于血管壁等
16、处，同时还需要有许多体液因素和细胞因素的参与，才引起一系列的连锁反应，引起疾病。现将 CIC 的沉积及其致病机理阐述如下：(一) 循环免疫复合物的沉积机体内中等大分子的 CIC 形成后，不易被 MPS 及时清除，在某些器官组织局部沉积，激活补体，吸引中性粒细胞、血小板聚集，引起一系列的病理过程。1 循环免疫复合物沉积的部位当抗原进入已免疫的机体的局部时，如抗体过量，则形成的沉淀性 IC 多在抗原入侵的局部沉积；如抗原过量时则形成可溶性 IC，成为 CIC，最后多在机体的一定部位沉积。给实验动物一次大剂量注射 BSA 后，IC 最常见的沉积部位为肾小球、关节囊、心肌等部位的微血管。关于 CIC
17、沉积于特定部位的原因尚不完全清楚，可能与局部组织的解剖学特点和血流动力学有关。由于肾小球毛细管管腔小、迂回曲折、血流缓慢及血流量大，有利于血管内皮细胞截留 IC，使形成的 IC 在局部沉积。Mizoguchi 等证明人类的肾小球有 Fc 受体，另一些学者还证明有 C3b 受体，这些因素都可成为 IC 沉积的原因，因此肾常成为 IC 侵害的主要器官，经组织学检查，IC 沿基底膜成颗粒状或斑块状沉积。皮肤乳头的毛细血管袢能滤过大量的血液，并有选择性的滤过栅栏作用；心脏瓣膜尤其是左侧瓣膜是心脏内承受压力最高的部位，血流量大，这些因素可能是这些部位易被 IC 侵害的因素。此外，局部抗体的合成，无凝也会
18、影响 IC 的沉积部位，在类风湿性关节炎的滑膜组织中，已证明有多种 Ig 合成，组织学检查发现甚至有类似淋巴结中生发中心样的变化，因此局部抗体的合成也可能成为 IC 局部沉积的原因。2 循环免疫复合物沉积的机理 CIC 分子如何穿过血管壁内皮细胞，沉积于基底膜? 现已证明血管活性物质如组织胺、5 羟色胺等可使微血管通透性增强，使 IC 沉积于基底膜。实验证明，当抗组织胺药物与可溶性 IC 同时注入动物体内，可阻止 IC 沉积，和防止 ICD 的发生。关于血管活性物质与 ICD 的发生关系有很多的研究。血小板是家兔血管活性物质的主要来源，除去血小板，可减少 IC 在局部的沉积，减轻甚至可阻止 I
19、CD 的发生。IC 激活补体产生的 C3b，可粘着血小板，并使之破坏，而释放血管活性物质。在人类，IC 通过血小板的 Fc 受体使之活化。另外，嗜碱性粒细胞脱颗粒时，除本身释放血管活性物质外，亦可释放血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)，激活血小板，释放血管活性物质。(二) 免疫复合物的致病机理免疫复合物具有结合(固定)补体，及通过细胞表面受体与效应细胞发生反应的生物学特性。与 IC 生物学特性有关的特殊结构分布于 Ig 分子的重链恒定区，但游离的 Ig 并不具有 IC 的生物学活性。因为单个的 Ig 分子呈折叠状态，补体结合部位和其他触发效应部位被隐
20、蔽在内部，一旦与抗原结合后，Ig 分子发生变构，包括重链恒定区的绞链部分发生转动，使原有的补体结合部位及其他触发效应部位暴露，从而表现出结合补体及通过细胞表面受体与效应细胞发生反应的能力。IC 的生物学活性是引起组织损伤的生物学基础。IC 引起的病理过程为微血管周围发生的急性炎症的过程，既包括在血循环中形成的可溶性IC 于某些部位沉积，继而引起的组织损伤，又包括由局部形成的沉淀型 IC 所引起的疾病。其发病机理是由于 IC 作用于一系列的体液因素和细胞因素，导致直接或间接的组织损伤。1 对补体的激活作用激活补体是造成组织损伤的基本原因，IC 激活补体主要通过经典途径，结合补体能力较强的 IgG
21、 和 IgM 是引起 ICD 的主要抗体。IgG 必须有两个以上的分子与抗原结合后，才能暴露其补体结合点，使之与 C1q 结合而激活补体。补体被激活后发生的生物学效应有：(1) 趋化作用：IC 激活补体过程中形成的 C5a 、C3a和 C567 有趋化作用，可招引中性粒细胞定向集中于 IC 周围，尤其 C567 为大分子复合物不易扩散，易在局部形成较高浓度，具有很强的对中性粒细胞的趋化作用。(2) 粘着作用：补体激活过程中形成的 C3b 具有结合多种物质的能力，如通过C3b 受体而粘着中性粒细胞等，促使中性粒细胞在 IC 沉积的部位聚集。此外，C3b 粘着作用还表现对巨噬细胞、非灵长类动物(如家兔)血小板和灵长类动物红细胞的作用。(3) 过敏毒素作用：C3a 、C5a 具有增加血管通透性和收缩平滑肌的作用，能引起局部充血、水肿，呈现过敏毒素作用，还作用于肥大细胞，引起脱颗粒反应，释放出组织胺等物质，引起过敏反应。(4) 溶细胞作用：通过 C3b 粘着于某些细胞上的 IC 和补体其他成分，在补体激活的最后阶段，将导致中性粒细胞、非灵长类动物血小板的溶解，释放出溶酶体酶等成分，造成局部炎症和组织的损伤。(5) 激活的补体对激肽、凝血、纤溶系统的作用：激活的补体系统造成血管
