1、SRE是 MM患者的一个严重问题SRE,骨相关事件 .a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJR, et al. J Clin Oncol. 2019;16:593-602.N=17951%37%34%3%5%双膦酸盐（ BP）SaadF, et al.
2、Eur Urol. 2019;45(1):26-34.骨前体细胞含氮双膦酸盐成熟的破骨细胞前列腺素和其他因子骨并发症双膦酸盐抑制迁移诱导凋亡BP用于 MM患者的双盲临床试验BP 剂量 MM(Na) 疼痛减轻 SRE减少 b 生存益处安慰剂对照试验CLO 2.4 g/日 PO ，治疗 2年 350 Lahtinen et al (1992); Laakso et al (1994)是 是 NECLO 1.6 g/日 PO 530 McCloskey et al (2019); (2019) 是 是 亚组 cPAM 300 mg/日 PO 300 Brincker et al (2019) 是 否
3、 否PAM 90 mg IV 每 4周一次 ; 21 个周期392 Berenson et al (2019); (2019) 是 是 亚组 dIBN 2 mg IV 每月一次 198 Menssen et al (2019) 否 否 否ZOL 4 mg IV q 28d 94 Aviles et al (2019) 是 是 是PAM (90 mg) 对照试验ZOL 2或 4 mg IV 每月一次 108 Berenson et al (2019) 是 是 NEZOL 4 或 8 mg IV 每月一次 513 Rosen et al (2019); (2019) 是 是 亚组 eBP = 双膦
4、酸盐 ; CLO = 氯屈膦酸 ; IBN = 伊班膦酸 ; IV = 静脉用药 ; MM = 多发性骨髓瘤 ; NE = 未评估 ; PAM = 帕米膦酸 ; PO = 口服 ; ZOL = 唑来膦酸 .a MM患者数。b SRE包括新的溶骨性病变、 脊椎和非脊椎骨折以及需要对骨进行放疗或手术治疗。c 事后分析显示，进入研究时无脊椎骨折的患者中，接受 CLO治疗患者的生存期 (中位生存期为 23个月 )较安慰剂组显著延长。d PAM组中更晚期疾病患者的生存期显著延长 (中位生存期分别为 21和 14个月；经校正基线血清 2-微球蛋白和东部肿瘤协作组体能状态后 P = .041 )e 在基线骨
5、特异性碱性磷酸酶水平升高的患者亚组中， ZOL的生存获益好于 PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2019;11:973-982.减少0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2P 值.0250.79920%乳腺癌.5930.9327%MM.03016%0.841总体Morgan GJ, et al. Lancet. 2019;376(9757):1989-2019.有
6、利于 ZOL 有利于 PAM风险比（ ZOL 4 mg vs PAM）ZOL在 MM患者中减少 SRE的有效性与 PAM相当MRC骨髓瘤 IX：设计适合移植患者氯屈膦酸CVAD唑来膦酸CVAD氯屈膦酸C-TD唑来膦酸C-TDMEL-200ASCTThal +Thal不适合移植患者氯屈膦酸MP唑来膦酸MP氯屈膦酸C-TDa唑来膦酸C-TDa最大应答Thal +Thal主要终点 : PFS, OS, ORR次要终点 : 至 首次发生 SRE的时间 , SRE发生率 , 安全性和 QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO)CVAD,环磷酰胺 (5
7、00 mg第 1、 5和 15天口服 ),长春新碱 (0.4 mg/d 第 1-4天静脉注射 ),多柔比星(9 mg/m2/d第 1-4天 ),地塞米松 (40 mg/d 第 1-4、 13-15天口服，每周 3次 ); C-TD,环磷酰胺 (500 mg第 1、 9和 15天口服 ), 沙利度胺 (100-200 mg/d),地塞米松 (40 mg/d第 1-4、 12-15天口服，每周 3次 ); C-TDa是 C-TD除了沙利度胺 50-200 mg/d,地塞米松 20 mg/d第 1-4、 15-18天，每周 4次外的 ; MP,美法仑 (7 mg/m2),泼尼松龙 (40 mg)口服
8、 4天 ; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); PFS, 无疾病进展生存率 ; ORR, 总体应答率 ; OS, 总体生存率 , SRE, 骨骼相关性事件 ; QoL, 生活质量。N = 1,960随机 随机随机 随机继续治疗至疾病进展Morgan et al.ASCO 2019 abs 8021P .00002P = .37发生SRE的患者, %P .0001P = .070P .001P = .040P = .29缩写 : CLO, 氯屈膦酸 ; SRE, 骨骼相关性事件 ; ZOL, 唑来膦酸 . SRE定义为椎骨骨折、其他骨折、脊髓受压及需放射或外科手术治疗的骨性疾病或者出现新
9、发的溶骨性病灶。Morgan GJ, et al. Lancet Oncol. 2019;12(8):743-752.MRC骨髓瘤 IX 与 CLO相比，ZOL降低各种 类型 SRE除 HCM外的任何 SRE 放疗 新病灶 骨手术 脊椎骨折 其他骨折 脊椎压迫35.32721.69.74.7 5.9 595.16.7 4.61.9 1.3MRC骨髓瘤 IX： ZOL在维持治疗 期间 对 SRE的减少优于 CLODavies F, et al. ASCO 2019. Abstract 8011.ZOLCLO患者 , n428390324281251210190150143114102677553
10、5431距离维持治疗开始的时间（月）0 6 12 18 24 30 36 42CLOZOL0.30.20.10发生SRE的患者, %P = .0005MRC骨髓瘤 IX： 与 CLO相比， ZOL降低SRE，无论基线 时是否存在骨病0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72缩写 : CLO, 氯屈膦酸 ; SRE, 骨骼相关性事件 ; ZOL, 唑来膦酸 . SRE定义 为椎骨骨折、其他骨折、脊髓受压及需放射或外科手术治疗的骨性疾病或者出现新发的溶骨性病灶。基线时有 骨病 基线时无 骨病0.50.40.30.20.10距离随机化的时间，月累积发生率函数,SREs/
11、患者0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 720.50.40.30.20.10距离随机化的时间，月累积发生率函数,SREs/患者CLOZOLCLOZOL突显治疗所有患者的重要性，无论是否发生骨骼病变Morgan et al.EHA 2019 abs 056243%34%P = .003817%9%P = .0068Cochrane荟萃分析Mhaskar R, et al. Cochrane Database Syst Rev.2019;5:CD003188. 在 MM患者中使用双膦酸盐可减少病理性椎骨骨折、 SRE和疼痛。假设未经治疗的情况下椎骨骨折的风险为 20%-50%，在 1名 MM患者中预防椎骨骨折的发生应治疗 8-20名患者。 假设 未经治疗的情况下 疼痛缓解的风险为 31%-76%，在 1名 MM患者中减少疼痛应治疗 5-13名患者。 未经治疗的情况 下发生 SRE的风险为 35%-86%，在 1名 MM患者中预防 SRE的发生应治疗 6-15名患者。 无证据表明某种含氮双膦酸盐（ ZOL、 PAM、 IBA）更具优势。 然而， ZOL在改善 OS方面优于安慰剂和 CLO。
