1、生物制剂在皮肤科的应用时间 ： 2018年 12月 讲者 ： XXXbiotherapydepartment of dermatology目 录CONCENTS生物制剂在皮肤治疗的概况常见生物制剂的分类及特性 细胞因子相关生物制剂 针对 B细胞的生物制剂 改变 B、 T细胞相互作用的生物制剂 免疫耐受相关生物制剂 补体抑制剂 -抗 C5a临床应用状况010203 系统性红斑狼疮 银屑病 血管炎 系统性硬皮病 皮肌炎 /多发肌炎04 总结生物制剂在皮肤治疗的概况PART 01第一部分课题现状第一种生物制剂用于治疗类风湿关节炎以来已 14年。目前在风湿免疫科应用较为广泛，近年皮肤科也逐渐开始应用于
2、一些慢性、重症和免疫相关性疾病。但目前在皮肤科批准使用生物制剂治疗的只有银屑病，一些皮肤科医师特别是基层医师对生物制剂及其治疗皮肤病的情况了解较少。选择性抑制淋巴细胞降低不良反应无明显损害免疫功能生物制剂的优点常见生物制剂的分类及特性PART 02第二部分抗 TNF-a单克隆抗体完全人源化的重组可溶性 TNFp75受体二聚体融合蛋白，可与血浆中可溶性的 TNF-a,以及细胞膜表面的 TNF-a高亲和结合并中和其作用，使 TNF-a的生物活性丧失，还可以和 TNF-p结合。相对分子质量为 150ku依那西普（恩利、益赛普）人 /鼠嵌合的抗 TNF-aIgGIK同型链单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类
3、可变区组成，其中 75%为人源化， 25%为鼠源化，相对分子质量为 149.1ku全人源单克隆抗体，是人克隆 D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物， TNF-a特异性结合并阻止它与细胞表面 TNF-a受体p55和 p75的结合。英夫利昔单抗（类克） 阿达木单抗（修美乐）在人体的半数清除时间为（ 102+-30） min，皮下注射在人体半数清除时间为 8-9.5d，静脉注射在人体的半数清除时间为 12-14d，预充式皮下注射目前用于治疗重度类风湿关节炎、银屑病关节炎强直性脊柱炎、中到重度克罗恩病、中到重度斑块型银屑病、中到重度多关节型幼年特发性关节炎抗 IL-10单克隆抗体白介素 -10IL-
4、10应用调节免疫耐受的细胞因子，可抑制单核细胞对树突状细胞的炎症反应，促进调节 T细胞的分化。免疫复合物可以刺激外周血单核细胞合成 IL-10， IL-10可以加速 T细胞凋亡，引起 T细胞调节的 B细胞出现合成抗体功能缺陷。尚属于临床试用阶段，尚无相关药品上市有望用于难治性红斑狼疮抗 -p40单克隆抗体ustekinumabIL-12/IL23应用是人白介素 -12p40完全人源性 IgG1k单克隆抗体，可与 IL-12/IL23上共有的 p40亚单位高亲和性结合，因此可防止其与 T细胞、自然杀伤细胞以及抗原提呈细胞表面的 IL-12受体 1结合。部分国家 /地区进行 期 期和部分 期临床试
5、验中重度银屑病Ps：作用与剂量有关，成剂量依赖关系针对 B细胞的生物制剂抗 CD20单抗 抗 CD22单抗是一种人源抗 CD22的 IgG1型抗体。能抑制 B细胞增殖并能影响粘附分子、 CD62L及 7整合素的表达。体外研究表明，在外周 B细胞发现依帕珠单抗锚定了大量CD22的 CD27-/B细胞，在 T细胞表面没有发现 CD22的黏合，而单核细胞中仅有少量的黏合 。是一种人 /鼠嵌合的抗 B细胞 CD20的单克隆抗体，在人体内能有效清除异常增生的 B淋巴细胞，有研究证实，它至少通过三种的细胞机制来减少 B细胞的数量：与 CD20分子结合诱导 B细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用及通过抗体依赖
6、性细胞介导的细胞毒作用清除表面包被抗 CD20抗体的 B细胞。抗 B淋巴细胞刺激因子抗体BLyS受体融合蛋白可溶性 B淋巴因子和增殖诱导配体是肿瘤坏死因子超家族的成员，具有调节 B淋巴细胞的成熟、活化和功能，它们在一些自身免疫疾病中过渡表达。阿塞西普是全人源化重组受体 -免疫球蛋白融合蛋白。它可抑制 BLyS和APRIL的激活，用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿关节炎是一种人源 IgG1型单克隆抗体，对 B细胞具有高度亲和力，可与 B细胞表面刺激因子结合，阻止 B细胞受刺激后发育成熟，从而使 B细胞对天然免疫刺激原失活，使产生自身抗体的 B淋巴细胞正常凋亡。 B淋巴细胞刺激因子属于肿瘤坏死因子超家
7、族，主要通过骨髓细胞分泌，在 B-细胞成熟、存活以及免疫球蛋白转化重组过程和 T-细胞共刺激方面发挥作用。利妥昔单抗（美罗华）依帕珠单抗 贝利抗单 阿塞西普改变 T、 B细胞相互作用的生物抑制剂1,毒性 T淋巴细胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）2，抗 CD40配体单克隆抗体3，抗 CD11a单克隆抗体 4，抗 B7单克隆抗体5，阿来法塞1,动物实验表明： CTLA-4Ig可使 IL-2、 IL-4和 IL-10的分泌和合成减少，并阻止自身抗体的产生。阿巴西普 2005年被美国FDA批准用于单用或联用 TNF拮抗药外的其他 DMARDs药物无效的类风湿关节炎2，抑制 CD40和 CD40L的协
8、同刺激信号，降低 B细胞刺激标记，抑制自身抗体产生和肾免疫复合物。的沉淀而延缓疾病的进展。动物实验显示：抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期，可明显降低 ds-DNA抗体水平，改善肾功能3，依法利珠单抗是一种针对 LFA-1的亚基的人源化单克隆抗体药物。可以阻止 LF-1与 ICAM-1的结合进而抑制白细胞的活动， 2002年美国 FDA已批准用于银屑病的治疗4，实验表明：同时应用 CD80/86单克隆抗体处理狼疮鼠可降低 ds-DNA抗体水平，只有较大剂量（ 1000-4000mg）才能抑制 T细胞的共刺激反应，目前，抗 B7单克隆抗体尚未进入临床观察5，能与 T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断 T细胞活化，诱导效应性 T细胞凋亡。是第一个用于银屑病的生物制剂
