1、抗心律失常药物的临床应用进展,云南省第一人民医院心内科 云南省心律失常诊治研究中心 国家卫计委心律失常介入培训基地,张 进,内容简介,一、抗心律失常药物目前现状及挑战,二、抗心律失常药物发展历史及目前分类,三、常见AAD再评价,四、新型AAD评价,五、总结新型AAD特点及未来发展模式,一、抗心律失常药物：现状与挑战,1、药物仍然是各种心律失常的一线治疗。2、目前的AADs除受体阻滞剂外，没有十分理想的药物，其共同特性是：多离子通道阻滞剂，抗心律失常和致心律失常作用并存(获得性长QT致TdP) 。3、CAST验之后，III类抗心律失常药物地位不断提升。,一、抗心律失常药物：现状与挑战,4、药物能
2、够治标（改善电生理特性、抑制心律失常），但不治本。5、非抗心律失常药物的疗效意外惊人，如ACEI、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物能够有效减少房颤、降低猝死、降低总死亡率。,二、心律失常药物治疗历史漫长而艰辛,二、抗心律失常药物分类,三、抗心律失常药物再评价,a类奎尼丁（ Quinidine ）再评价：目前地位：由于奎尼丁较在大剂量时能够阻止Ito电流，减少2相折返，因而在治疗Brugada综合症、短QT综合症、恶性早期复极综合症的恶性心律失常得到了广泛国际认可现状：奎尼丁的严重短缺使其成为孤儿药物（orphan drug），被以色列及荷兰科学家称为目前“全球范围内的重大医疗风险”。 Viskin
3、 S, Wilde AA. J AM COLL Cardiol，2013,61:2383-2387,缺药形势十分严峻,绿色代表有奎尼丁提供，红色代表无奎尼丁提供，黄色代表限制提供，白色代表无数据反馈,a 类AAD再评价：,普鲁卡因胺用于室上性和室性心律失常的治疗，也用于预激综合征房颤合并快速心率，或鉴别不清的宽QRS心动过速。 在欧美国家至今还是一线药物，但在我国无药供应。,三、抗心律失常药物再评价,三、抗心律失常药物再评价,c类氟卡尼（Flecainide）再评价： 适应症1：在欧美国家，是不伴有器质性心脏病的心房颤动的一线用药（first line)。其转复阵发性房颤的效率远高于目前临床常
4、用的胺碘酮。 我国现状：CAST试验以来该药从来未被引进中国或者在国内生产。,c类氟卡尼（Flecainide）再评价：,适应症2：Brugada综合症药物激发实验的经典用药，对该病的诊断及鉴别诊断极具价值。适应症3：短QT综合症及受体阻滞剂无效、反复发作晕厥的多CPVT(儿茶酚胺敏感的多型性室速)，被国际专家推荐为IIa类适应症。,三、抗心律失常药物再评价,我国现有的c类药,c类药我国现常用者为普罗帕酮、莫雷西嗪。可用于室上性、室性心律失常。由于明显的负性肌力作用，负性传导作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全时耐受性下降，在伴有器质性心脏病的室性心律失常的治疗中应慎用,三、抗心律失常
5、药物再评价,三、抗心律失常药物再评价,类抗心律失常药物受体阻滞剂再评价： 阻滞剂可降低室颤的发生率。 所有指南和专家共识几乎一致地认可阻滞剂在治疗心律失常中地地位。 在室性心律失常风暴中，阻滞剂的效果十分显著。 控制房颤心室率为类适应症。 联合抗心律失常治疗时，十分推荐阻滞剂联合胺碘酮。 可以作为抗心律失常药物治疗的基石。,纳多洛尔和普萘洛尔在LQTS不同亚型的选择,纳多洛尔是一种长效非选择性受体阻滞剂。药物半衰期20-24小时，其长效性使患者顺应性显著提高。纳多洛尔除具有抗交感作用外，还呈现使用依赖性抑制峰钠电流和提高膜稳定性。普萘洛尔独特的阻滞晚钠电流，显著缩短QTc。,三、抗心律失常药物
6、再评价,纳多洛尔和普萘洛尔在LQTS不同亚型的选择,2013年HRSEHRAAPHRS推荐有长QT综合症患者首选长效非选择性受体阻滞剂（除非有哮喘），如纳多洛尔和缓释的普萘洛尔。美托洛尔不应该作为有症状的LQT1和LQT2型患者的首选药物。,三、抗心律失常药物再评价,纳多洛尔和普萘洛尔在LQTS不同亚型的选择,对于LQT2， 长效受体阻滞剂纳多洛尔是降低死亡风险最有效的受体阻滞剂。对于发生过心脏事件的LQTS患者，缓释普萘洛尔是最有效的药物。,三、抗心律失常药物再评价,类抗心律失常药胺碘酮抗心律失常作用明确，广泛应用于室性及室上性心律失常心血管副作用相对少，心脏外副作用较大。近年来胺碘酮关注的
7、热点主要为：房颤治疗围手术期房颤防治:减少持续性房颤消融术中的消融量，缩短手术时间。不良反应监测室性心律失常治疗方面新的文献较少,胺碘酮可能的不合理用药情况：用于控制房早、窦性心动过速。静脉应用胺碘酮的患者直接予以静脉维持量，而未应用负荷量。患者不是在负荷量即刻开始应用维持量，而延迟应用维持量。首剂负荷剂量较小。,三、抗心律失常药物再评价,胺碘酮使用注意事项,ECG改变：QT间期延长并可能出现U波，此证明了它的药理作用而非毒性反应副作用：可达龙含碘，可能使甲状腺功能的发生改变，注意使用最小维持量以避免或使不良反应降至最小。尽量采用滴注以避免发生静脉炎。静脉用药只能加入5%葡萄糖液，且不得与其它
8、制剂混合一般负荷量为二周内10克，但中国人的体重小，因此也可二周内7克。,三、抗心律失常药物再评价,三、抗心律失常药物再评价,类抗心律失常药伊布利特（ Ibutilide ）评价 1、1996年4月FDA批准用于新近（0-90天）发生的持续性房颤和房扑的快速复律。2、目前许多国家已经广泛用于房颤和房扑的快速复律，我国2004年正式上市。3、许多临床试验证实其在房颤和房扑复律中的有效性和安全性。,三、抗心律失常药物再评价,2、伊布利特辅助房颤射频消融术的治疗，可以提高手术成功 率，有效防止复发。,1、伊布利特安全高效地转复新发的房扑、房颤。,3、伊布利特对射频消融术中、术后房性心动过速疗效独特。
9、,4、伊布利特与胺碘酮合用可提高房扑、房颤的转复率，且 并未增加致心律失常风险。,类抗心律失常药伊布利特适应症,影响转复的因素、Tdp危险因素识别,影响转复的因素：用药前心律失常的持续时间及患者左房直径。Tdp危险因素识别：低钾、低镁、利尿；器质性心脏病（心衰、心梗）、高龄、女性。,三、抗心律失常药物再评价,三、抗心律失常药物再评价,类抗心律失常药决奈达隆(dronedarone)评价2009年3月美国FDA批准用于AF治疗在AF复律上与安慰剂相似 欧洲(ESC)和美国(ACCF/AHA/HRS)指南推荐用于AF复律后维持窦律DIONYSOS试验： dronedarone与amiodarone
10、头对头对比维持窦律不及amiodarone(58% vs 37%),决奈达隆限用于阵发性和持续性房颤病人转复为窦性心律后,当病人心律为房颤时，不应使用。不能用于永久性房颤、心衰和左心室收缩功能障碍的病人如果房颤复发，应考虑停药如果过去使用胺碘酮或其他抗心律失常药发生过肝、肺损害，不应使用决奈达隆应用过程中应定期监测肺、肝脏功能和心律，开始使用数周内更应密切监测肝功能,三、抗心律失常药物再评价,EMA关于限制使用决奈达隆的意见,四、新型AAD评价,1、新型类抗心律失常药-伐诺司林,伐诺司林（vanoxerine） 具有Ikr通道、L型钙离子通道、钠离子通道多通道阻滞作用，心脏内外毒副作用小。20
11、15年COR-ART研究证实：伐诺司林单次口服可有效转复小于7天的房扑和房颤，药物具有良好的安全性。2016年RESTORE SR研究证实：400mg伐诺司林单次口服可有效转复小于7天的房扑和房颤，有结构性心脏病患者发生恶性心律失常的风险增加。,2、新型类抗心律失常药-尼非卡兰,尼非卡兰（nifekalant）为单纯Ikr阻滞剂，不影响窦性心律及心功能，副作用小。起效快，代谢快。为广谱抗心律失常药物，在致命性心律失常的治疗上和胺碘酮形成互补。2014年CFDA批准上市。,日本及欧美心肺复苏指南对尼非卡兰的3个首选,持续性室速：血液动力学不稳定室速行直流电复律无效时；血液动力学稳定室速用于终止发
12、作；ICD植入患者电风暴时。多型室速、室颤、无脉 型室速：直流电复律无效时；反复发作者用于终止发作。房扑用于恢复窦性心律时。,尼非卡兰的不良反应,主要不良反应为QT延长,有的会发生尖端扭转型室速。凡有持续性、难以纠正的心衰，低钾血症，有Tdp发生史，明确的LQTS者，妊娠或者哺乳期都应该禁止使用。,心房选择性多通道阻滞剂，作用主要靶点为Ikur，也阻滞Ito、Ina，阻滞Ikr、Iks的作用很弱。 它有静脉和口服制剂，都在接受临床试验， FDA已批准静脉制剂用于房颤的转复。,3.心房选择性离子通道阻滞剂-维纳卡兰(Vernakalant),维纳卡兰转复房颤的有效性和安全性 纠治新发AF(7天)
13、，有效转复率61%vs安慰 5%(p0.0001)，转复时间在8min左右 最常见的不良反应有味觉异常、打喷嚏、感觉异常、恶心、 低血压，都不影响用药 口服Vernakalant有效地维持窦律，但需等待3期临床试验的结果 室律失常治疗尚无临床资料，按理是无效的,4、选择性晚钠电流抑制剂- GS-458967,晚钠电流在心室复极中的作用,“棘形”峰钠电流后出现的微弱的、持续的钠内流即晚钠电流INaL参与了心室复极全过程。晚钠电流INaL的特点是持续时间较长（数百毫秒），电流幅度较小（不超过峰钠电流峰值的1），因此，影响因素多、稳定性差。,病理性心肌中INaL异常升高是恶性心律失常的重要离子基础,
14、病理性心肌中的INaL（C）较正常心肌（A）明显增加, 复极时间（D）较正常心肌（A）明显延长。增加的INaL导致了钠内流的增加和钠钙交换体(NCX)活性的增强,结果引起钙超载（C,红圆点）。导致了早后除极、迟后除极及恶性心律失常,GS-458967在室性心律失常治疗中的独特优势,GS-458967对心室肌INaL产生抑制作用的半有效浓度（IC50）比抑制峰钠电流的IC50低100倍，因此治疗浓度下， GS-458967只影响心室肌的INaL，而不影响峰钠电流，不影响心室肌除极速度和幅度，不会造成传导缓慢和折返激动的形成。GS-458967有效的抑制实验性室性心律失常发生，而不会发生致心律失常
15、作用。,Heart Rhythm.2013;10(7):1036-43,Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology.2017;10:e004331,2.非选择性晚钠电流抑制剂-雷诺嗪(Ranolazine),Ranolazine批准用于慢性心绞痛治疗。 抑制心房的峰钠电流（INa）和心室晚钠电流（ INaL ）：治疗浓度下（ 1-10mol/L ) ， Ranolazine抑制心房INa和心室肌的INaL的IC50比抑制心室肌峰钠电流的IC50低40倍), 因此， Ranolazine在治疗浓度下，具有选择性的抗房性和室性心律失常作用。,临床研究
16、结果：治疗浓度下（ 1000mg Bid/天）不阻断快心室肌细胞的峰钠电流也不延长或轻度延长动作电位时程，其致室性心律失常的风险显著降低。在MERLIN-TIMI36研究中，雷诺嗪能够显著抑制6560例急性非ST段抬高型心肌梗死患者室速（大于8次）及阵发性房颤的发生频率。 Circulation.2007 116(15):1647-52.；Europace. 2015 17(1):32-7。 RAFFAELLO study证实：雷诺嗪500-mg 或者750 mg bid 能够减少持续性房颤转复后的复发。Heart Rhythm.2015 May;12(5):872-8.HARMONY tri
17、al证实：雷诺嗪750 mg bid 联合225mg决奈达龙 bid，能够减少阵发性房颤 43% 的负荷。 Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:1048-1056.,NSTEMI-ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg Bid，明显降低VT发生率(p70次/分的稳定性心绞痛(欧洲)。 SHIFT研究证实： Ivabradine可用于窦性心率大于75次/分伴有心功能II-III级的慢性心衰患者，可与阻滞剂联用，或用于阻滞剂禁用者。 用于不适当的窦速，可与阻滞剂联用，或用于阻滞剂禁用者， 作用强度是剂量和心率依赖。,4.硝酸盐衍生物-Nicorandil
18、（尼可地尔）,电生理作用 Nicorandil作为有机硝酸盐，它是NO的供体，激活鸟苷 酸环化酶，增加细胞cGMP，扩张血管平滑肌，缓解 心绞痛。 激活心肌细胞ATP敏感性K通道，增加钾外流，缩短QT 间期，用于 LQTS (先天或获得性)引起的促心律失常。,临床应用 现FDA批准用于稳定性心绞痛 10-20mg Bid， 头痛者5mg Bid 递减。 用于LQTS 促心律失常仅个例报告。,5. A1受体激动剂-腺苷和替卡地松（ Tecadenoson ）,电生理作用激活A1受体，中止PSVT。 非选择性A1受体激动剂腺苷激活血管平滑肌A2a、A2b、A3受体亚型，引起血管扩张、血压下降， 产
19、生潮红(18%)、呼吸困难(12%)、胸痛(7%)。选择性A1受体激动剂替卡地松选择性激活A1受体，较少引起低血压及负性肌力不良反应。,临床应用 快速中止阵发性室上速。 替卡地松-TEMPEST实验（3期临床试验），多中心安慰剂对照，室上速转复率90.3%(安慰剂6.7%)，潮红4%、呼吸困难2.6%、胸痛3%。 Circulation. 2005;111:3202-3208. AF心率控制已完成二期临床试验，提示可用于短期心率控制。,替卡地松的有效性和安全性分析）,五、新型AAD特点及未来发展模式,1.目前批准应用于临床的新药不多，新药对心房选择作用大于心室，抗室性律心律失常药物还需探索。2
20、.孤儿药物（奎尼丁、氟卡尼）的生产和使用任重而道远。3.长效非选择性受体阻滞剂对降低LQTc死亡率具有重要意义。4.Ibutilide有一定的诱发TdP发生率，对心功能不全、心肌缺血者耐受性差，应用前景有限。决奈达隆还不能用于重症心衰，维纳卡兰只推荐静脉用药，雷诺嗪还没完成抗心律失常的临床研究。,五、新型AAD特点及未来发展模式,(1)多通道阻滞剂，如dronedarone，Ibutilide, vanoxerine , nifekalant (2)心房选择性离子通道阻滞剂，如vernakalant(3)起搏电流(If)抑制剂，Ivabradine(4)病理性电流(INaL)抑制剂GS4589
21、67,Ranolazine。临床作为抗心绞痛的药物，但具抗心律失常作用。(5)腺苷A1受体激动剂：如Tecadenoson(6)ATP敏感钾通道开放剂，如Nicorandil,新型AAD分类,五、心律失常药物治疗未来模式的发展,作用复杂的AAD,作用于心房的AAD,联合治疗,胺碘酮决奈达隆vanoxerine , nifekalant,心房选择性阻滞剂Vernakalant，GS458967，Ranolazine， Ivabradine,-阻滞剂ACEI/ARB醛固酮拮抗剂他汀，鱼油抗纤维化药 pirfenidone改善缝隙连接 zp123,作用于心室的AAD,INaL抑制剂GS458967，Ranolazine,谢谢！,
