1、,慢性阻塞性肺疾病全球倡议2018 GOLD 之精萃与解读,The literature included in this 2018 edition of the GOLD Report has been updated to include important literature in COPD research and care that was published from January 2016 to July 2017.,2018版的GOLD指南更新，涉及2016年1月至2017年7月发表的有关COPD研究和护理的重要文献。,2,肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.
2、6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史” 进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,更新要点,3,GOLD REPORT 2018,肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史”
3、进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,更新要点,4,GOLD REPORT 2018,慢阻肺定义: 同GOLD 2017,5,GOLD REPORT 2018,是一种常见的、可预防、可治疗的疾病特征：持续性呼吸系统症状和气流受限病因：由暴露于有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常,是一种常见的、可预防、可治
4、疗的疾病特征：持续性气流受限，通常不断加重病因：与气道和肺部对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关,GOLD 2011,GOLD 2017/2018,影响疾病进展的因素,6,肺生长发育,医学研究委员会国家卫生与发展调查发现：43岁时的FEV1受以下因素影响1吸烟与婴幼儿呼吸道感染的协同交互作用 （P=0.04）吸烟与童年家庭过度拥挤的协同交互作用（P=0.009）,Allinson JP et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Oct 15;196(8):1021-1030,周围环境的PM 2.5/10 水平与慢阻肺患病率相关,Liu S, et al.
5、Thorax 2017;72:788795.,一项横断面，多中心的中国慢阻肺研究，从广东省不同污染程度的四个城市（广州，韶关，河源，湛江）随机选取7个地区/城镇。对纳入的5,993例20岁的受试者进行肺功能检查，慢阻肺诊断标准为使用支扩剂后FEV1/FVC0.7。研究目的是评价PM2.5/10暴露与成人肺功能的关系。,慢阻肺的病因学和病理生理学,8,病因学：炎症与气道重塑,局部 IgA 缺乏与细菌移位、小气道炎症以及气道重塑相关1 缺乏IgA的气道特征：上皮形态异常细菌侵入顶端上皮屏障NF-B活化巨噬细胞、中性粒细胞聚集气管壁纤维化重塑,1. Polosukhin VV et al. Am J
6、 Respir Crit Care Med. 2017 Apr 15;195(8):1010-1021,相关病理变化在慢阻肺发生之前/早期即存在,一项纳入41名患者（肺功能正常）的研究，发现即使在轻度慢阻肺，或易发生肺气肿的吸烟人群，其肺部微血管血流存在显著异常,PNAS | April 20, 2010 | vol. 107 | no. 16 | 74857490,NS:对照组，SNI：当前吸烟者且CT影像正常者，SCE：当前吸烟者且伴随有中心小叶肺气肿PBF:肺血流量,NS(n=17),SNI(n=12),SCE(n=12),肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应
7、在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史” 进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,更新要点,10,GOLD REPORT 2018,FEV1/FVC介于0.6-0.8, 应重复肺功能测定,在利用肺功能检查评价气流受限时，考虑到某些患者在下一次测量时 FEV1/FVC会随生理性变化
8、而改变：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊若FEV1/FVC0.6，则不太可能自发升高至0.7以上,11,GOLD REPORT 2018,意义：有利于提高轻度慢阻肺诊断的准确度，减少潜在的误诊和漏诊，利于开展慢阻肺的早期药物干预,单次支气管扩张剂后肺功能评估可能不能有效诊断中轻度至中度气流阻塞,Am J Respir Crit Care Med Vol 196, Iss 3, pp 306314, Aug 1, 2017,Baseline FEV1/FVC,Baseline FEV1/FVC,一项回顾性研究纳入两项前瞻性队列研究，纳入支气管扩张剂后轻
9、至中度气流阻塞的受试者。LungHealth研究（n = 5,861名受试者;研究持续时间5年）和加拿大阻塞性肺病队列（CanCOLD）研究（n = 1,551名受试者;研究持续时间4年）进行检查，研究（1）诊断不稳定性（年度随访期间受试者在气流受限阳性/阴性诊断间转换2次的概率)；（2）诊断逆转的概率(在研究开始和结束时受试者气流受限诊断发生逆转的概率）,约15%慢阻肺高危人群的气流受限诊断在1年后发生逆转,Schermer T R, et al. NPJ primary care respiratory medicine, 2016, 26: 16059.,本研究对荷兰基层的2352例有症
10、状的40岁吸烟人群（慢阻肺高危人群，使用支扩剂后FEV1%预计值=76.5%）的肺功能进行3次随访检测，每两次检测间隔122个月。以FEV1/FVCLLN或0.7来确诊气流受限。以FEV1/FVC为诊断标准，随访第1和第2年分别有15.1%和14.6%慢阻肺高危人群的气流受限诊断发生转换。,综合评估：急性加重史限定为中到重度,慢阻肺急性加重分级包括：轻度：仅需要短效支扩剂治疗；中度：需要短效支扩剂联合抗生素和/或口服糖皮质激素治疗；重度：患者需要住院或者至急诊就诊；重度急性加重还可能伴随急性呼吸衰竭。,14,GOLD REPORT 2018,大规模临床试验是如何定义入组患者急性加重,N Eng
11、l J Med 2008; 359:1543-1554International Journal of COPD 2009:4 119125The Lancet Resp Med, online Dec 6, 2012Lancet Respir Med. 2013 Sep;1(7):524-33,SPIROMICS研究：急性加重率在随访期间存在较大变异,Exacerbations 1 year post baseline Exacerbations 2 years post baseline Exacerbations 3 years post baseline, Published onli
12、ne June 28, 2017 http:/dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30207-2,一项NIH发起长达3年的慢阻肺多中心观察性研究，研究期间入选2981例患者。 1843例患者患有慢阻肺，其中1105例患者有3年完整的预后随访资料。 在3年的随访期间，1105例患者中有538例（49）患有至少1次急性加重，而567例（51）没有发生急性加重。 每年1105例患者中有82例（7）有至少1次急性加重，而每年只有23例（2）有2次以上急性加重。,急性加重率随FEV1的恶化而增加,17,普遍认为频繁急性加重 (FE) 患者是一类相对稳定的表型，但研究显示相当
13、比例的非频繁急性加重 (IE) 患者的急性加重频率会随着FEV1的恶化而增加,Donaldson GC et al. Respir Res. 2013 Jul 30;14:79,本研究分析了ECLIPSE研究中1832例慢阻肺患者在2年内的急性加重情况。急性加重定义为消耗健康资源。按患者是否在频繁急性加重 (FE) 和非频繁急性加重 (IE) 间转换进行分类。,肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史” 进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4
14、抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,GOLD REPORT 2018,更新要点,18,疾病预防：立法禁烟 & 电子烟,19,立法禁烟,除了个人主动戒烟，通过立法禁烟能够有效提高戒烟率、降低二手烟暴露导致的危害 1,电子烟,吸入电子烟改变吸烟者的肺部宿主反应2分泌和固有免疫相关的蛋白表达引起中性粒细胞激活和黏液分泌功能改变导致独特的、以及与传统吸烟相似的效应挑战了“电子烟比传统卷烟更为健康”的观点,1.G
15、OLD REPORT 20182. Reidel B et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Oct 20. doi: 10.1164/rccm.201708-1590OC. Epub ahead of print,治疗药物证据更新,双支扩剂：基线症状与双支扩剂疗效相关三联疗法：三联 vs LAMA, 三联 vs ICS/LABA罗氟司特：在特定人群中的疗效分析,20,基线症状影响格隆溴铵/福莫特罗治疗慢阻肺的疗效,Martinez FJ, Fabbri LM, Ferguson GT, Orevillo C, Darken P, Martin UJ, R
16、eisner CLancet 2017; 389: 191929,21,基线症状越重，双支扩剂改善SGRQ越显著,22,基线CAT分数越高，双支扩剂（ GFF MDI ）相对于单药和安慰剂，改善SGRQ评分越显著在各组人群中， GFF MDI 改善SGRQ均同福莫特罗 (FF) 相仿,Martinez F J, et al. Chest, 2017. 10.1016/j.chest.2017.07.007,GFF: 格隆溴铵/福莫特罗FF: 福莫特罗GP: 格隆溴铵MCID: 有临床意义的最小差异,GFF MDI vs GP MDI,GFF MDI vs FF MDI,GFF MDI vs 安
17、慰剂 MDI,基线症状越重，双支扩剂组SGRQ治疗响应者比例越高,23,基线CAT分数越高，双支扩剂相对于单药和安慰剂，SGRQ治疗响应者 (SGRQ改善4分) 比例越高仅在CAT20的人群中，GFF MDI 改善SGRQ评分达MCID的患者比例高于FF,Martinez F J, et al. Chest, 2017. 10.1016/j.chest.2017.07.007,GFF: 格隆溴铵/福莫特罗FF: 福莫特罗GP: 格隆溴铵MCID: 有临床意义的最小差异,超细粉末三联疗法与LAMA单药疗法治疗慢阻肺的比较（TRINITY）：一项双盲、平行分组、随机对照研究,Jrgen Vestb
18、o, Alberto Papi, Massimo Corradi, Viktor Blazhko, Isabella Montagna, Catherine Francisco, Graldine Cohuet, Stefano Vezzoli, Mario Scuri,Dave SinghLancet 2017; 389: 191929,24,三联疗法预防急性加重、改善肺功能优于噻托溴铵单药,25,Jrgen Vestbo et al. Lancet 2017; 389: 191929,固定剂量和开放三联疗法预防急性加重、改善肺功能优于噻托溴铵单药固定剂量和开放三联疗法预防急性加重、改善肺功
19、能的疗效相仿意义：在ICS+LABA基础上添加思力华可能有额外临床获益，效果与三联FDC相当！,对于EOS低水平亚组患者，固定剂量三联疗法预防急性加重同噻托溴铵相仿,在以下亚组中，固定剂量三联和噻托溴铵的中重度急性加重发生率相仿EOS2% （占两组研究人群的42%）EOS0.2109 （占两组研究人群的61%）,Jrgen Vestbo et al. Lancet 2017; 389: 191929,EOS2%的患者使用ICS增加肺炎发生风险, Vol 4 September 2016,一项回顾性研究，共计10项1998-2011年的研究，纳入有嗜酸性粒细胞数据的慢阻肺患者10,861例。其中
20、4,043患者血嗜酸性粒细胞=2%。149例（3.7%）EOS2%的患者有1次以上的肺炎不良反应事件相比于215例（3/2%）EOS2%的患者有1次以上肺炎不良反应事件。（HR=1.31;95% CI 1.06-1.62),FULFIL研究：三联疗法一天一次在慢阻肺中的疗效,David A. Lipson, Helen Barnacle, Ruby Birk, Noushin Brealey, NicholasLocantore, David A. Lomas, Andrea Ludwig-Sengpiel, Rajat Mohindra, MaggieTabberer, Chang-Qing
21、 Zhu, and Steven J. PascoeAm J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):438-446,28,三联疗法改善肺功能、生活质量优于ICS/LABA,29,David A. Lipson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):438-446,意义：在ICS/LABA的基础上添加LAMA，可进一步改善肺功能和生活质量,罗氟司特显著降低有急性加重住院史患者的急性加重风险,30,该研究为REACT研究的事后分析，分析罗氟司特对近一年有急性加重住院史的慢阻肺患者的疗效R
22、EACT研究：一项双盲、安慰剂对照、多中心试验纳入FEV1%预计值50%、有慢性支气管炎症状、近一年急性加重2次的患者主要终点：中或重度急性加重发生率,Rabe KF et al. Eur Respir J. 2017 Jul 5;50(1). pii: 1700158.,肺康复和氧疗,肺康复可以在多种场所开展。家庭肺康复对资源需求小，是门诊肺康复的等效替代方案，也利于住所远离康复场所的患者开展治疗肺康复的获益似乎随时间推移逐渐减少。长期肺康复治疗可以维持初次康复治疗后的获益，但也有一项研究指出获益在随访期间减少对于存在轻度低氧血症或非低氧血症而无需家庭氧疗的患者在运动期间给予氧疗可以缓解呼吸
23、困难研究显示此类患者开展家庭氧疗未显著改善日常生活呼吸困难或健康相关生活质量,31,GOLD REPORT 2018,基于家庭或社区的肺康复（HCPR）与门诊肺康复（OPR）等效,Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, 32(6):e00085915, jun, 2016,Puhan MA, et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (Review). Cochrane Database of Systematic
24、Reviews 2016, Issue 12. Art,呼吸康复明显降低再住院率,肺康复的获益似乎随时间推移逐渐减少,P=0.0174,P=0.0280,P=0.0315,P=0.0514,P=0.2496,Am J Respir Crit Care Med Vol 194, Iss 6, pp 672680, Sep 15, 2016,一项多中心，随机对照研究，针对215例因急性加重住院的慢阻肺患者，对比给予肺康复和普通护理相比发现。,通气支持,对于合并阻塞性睡眠呼吸暂停的慢阻肺患者，持续气道正压通气(CPAP)显著改善生存、降低住院风险无创正压通气 (NPPV)：目前对于住院后发生慢性呼吸
25、衰竭急性发作的患者是否可以在家长期应用无创正压通气 (NPPV)存在争议一项前瞻性RCT研究结果显示家庭无创通气联合氧疗显著延长12 个月内再次入院或死亡的发生时间两项回顾性研究和三项RCT中的两项研究发现：出院后使用NPPV 可降低再次住院率并提高生存率不同研究间结论的差异可能与患者选择不同、研究效能不足、NPPV设置不足以实现充分通气、以及NPPV依从性差相关。在应用NPPV时，应由熟悉设备和操作的人员进行指导和监测,35,GOLD REPORT 2018,肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史”
26、 进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,GOLD REPORT 2018,更新要点,36,GOLD 2018 维持2017版的稳定期治疗推荐,37,GOLD REPORT 2018,慢阻肺患者需要早干预，早治疗,症状一般在FEV显著下降（FEV150）发生后才发生,Sutherland ER and Che
27、rniack RM. New Engl J Med 2004; 350: 2689-2697,无症状,肺功能下降,正常肺功能,20,50,100,FEV1 (% of predicted),疾病进展,轻度,重度,症状,TIECOPD研究设计,为期2年的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心临床研究841例GOLD级患者,慢阻肺患者GOLD级,day 0visit 0,day 7visit 2,安慰剂,噻托溴铵，18g，qd,两年治疗,mo 24visit 11,1个月,mo 25visit12,mo 1visit 3,mo 3Visit 4,Mo 6Visit 5,mo 21Visit 10
28、,每3个月访视1次,每次访视时记录MRC、CAT、CCQ、体格检查、不良反应、药物使用情况、加重、吸烟、医疗支出等肺功能：第1个月测定1次，之后每6个月测定1次主要终点：治疗24个月后，使用噻托溴铵组支气管舒张剂前FEV1比安慰剂组有显著性差异,N Engl J Med 2017;377:923-35.,导入期,随访,噻托溴铵早期干预显著改善慢阻肺患者的FEV1,N Engl J Med 2017;377:923-35.,支气管舒张剂前FEV1：在第24个月，噻托溴铵较安慰剂显著改善Pre-BD FEV1，均值为157ml（P0.001）。同时，在整个研究周期里，相较安慰剂，噻托溴铵持续改善P
29、re-BD FEV1约127-169ml（P0.001）。支气管舒张剂后FEV1：在整个研究周期里，相较安慰剂，噻托溴铵持续改善Post-BD FEV1约71-133ml（P0.001）。,早期干预慢阻肺患者的FEV1，FVC年下降率噻托溴铵组低于安慰剂组,次要终点：比较两组患者肺功能指标（支气管舒张剂前/后FEV1、FVC）的年下降率。结果：噻托溴铵组的支气管舒张剂后FEV1的年下降率较安慰剂组低（95%CI, 6 to 37 ml/year），P=0.006,年下降速度(ml/年),P=0.06,P=0.006,噻托溴铵,安慰剂,N Engl J Med 2017;377:923-35.,
30、撤除噻托溴铵影响患者的肺功能和生活质量,Respiratory Medicine (2009) 103, 1415e1420,参加了两个相同的1年、前瞻性、双盲、安慰剂、噻托溴铵对照研究的713例COPD患者，在试验结束后，治疗组撤除噻托溴铵，3周后进行对比研究分析。,肺功能测定：若使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8，应在另一场合再次测量以确诊评估：急性加重方面，依据“中到重度急性加重史” 进行评估急性加重变化情况和伴随因素,吸入电子烟会改变吸烟者的肺部宿主反应药物治疗更新：支扩剂PDE4抑制剂肺康复氧疗和通气支持,维持了GOLD 2017 对稳定期ABCD组患者的药物治疗推荐,短
31、期暴露于PM2.5与增加急性加重住院和慢阻肺死亡率相关对呼吸困难的感知降钙素原经鼻套管高流量氧疗,维持了GOLD 2017的描述和推荐,GOLD REPORT 2018,更新要点,43,短期（0-7天）暴露于PM2.5与慢阻肺死亡率增加相关,Li MH et al. Chest. 2016 Feb;149(2):447-458,一项荟萃分析，纳入2015年4月15日前的18个研究，其中12个研究关于急性加重住院率，6项研究关于慢阻肺死亡率。分析显示PM2.5每天增加10g/m3，住院风险增加3.1%，死亡风险增加2.5%,Overall (I2 = 40.4%, P = .122),1.01
32、(0.97-1.06),5.52,Samoli E et al, 2014,Schwartz et al, 1996,1.03 (1.01-1.06),18.80,1.02 (1.01-1.03) 55.44,1.17 (0.85-1.62) 0.09,Valds et al, 2012,频繁急性加重的患者对呼吸困难的感知更强,研究目的：研究频繁急性加重者（FE：近一年急性加重2次或因急性加重住院1次）和非频繁急性加重者（IE：近一年急性加重1次）对呼吸困难的感知是否存在差异评估方法：在基线和重复吸入二氧化碳的至不能耐受的状态下，测定患者的BORG评分（呼吸困难评分，0-10分，分数越高，感受
33、到的呼吸困难程度越高）研究结果：在重复吸入二氧化碳的至不能耐受的状态下，FE组BORG评分显著高于IE和对照组,Scioscia G et al. Thorax. 2017 Feb;72(2):117-121,与无频繁急性加重的患者 (IE) 相比，频繁急性加重的患者 (FE) 对呼吸困难的感知度强，提示除了生理或诱发因素，对呼吸困难的感知也可能促进急性加重时的呼吸症状的发生。,降钙素原：或可指导急性加重患者的抗生素应用,Eur Respir Rev 2017; 26: 160073,一项荟萃分析，纳入8个研究，共计1062名AECOPD患者，评估降钙素原在AECOPD中的应用,经鼻套管高流量
34、氧疗疗效待进一步评价,对于急性低氧性呼吸衰竭，经鼻套管高流量氧疗（ HFNC ）可作为标准氧疗或无创正压通气 (NIV) 的替代治疗手段研究显示HFNC可以减少低氧血症和急性呼吸衰竭(ARF)患者的插管需求和死亡风险一项随机、交叉设计的研究显示HFNC能够改善通气、缓解高碳酸血症一个评价了多项针对急性低氧性呼吸衰竭患者的RCT研究的系统综述发现，HFNC与常规氧疗或NIV相比有降低插管率的趋势，但差异不具有统计学意义，对死亡率也无影响；但该meta分析没有纳入因慢阻肺急性加重导致ARF的相关研究关于HFNC治疗慢阻肺患者急性低氧性呼吸衰竭的效果，仍需严格设计、随机、多中心的研究进行评价,47,GOLD REPORT 2018,总结,即使在轻度慢阻肺，或易发生肺气肿的吸烟人群，其肺部微血管血流存在显著异常，并随疾病进展而恶化首次提出对于使用支扩剂后FEV1/FVC介于0.6-0.8的人群，应在另一场合再次测量以确诊慢阻肺。慢阻肺分级标准从急性加重更改为中重度急性加重。稳定期治疗策略保持不变，唯有LAMA是所有分组患者的首选单药治疗药物纳入新的RCT：三联疗法改善生活质量、肺功能、预防急性加重优于LAMA和ICS/LABAEOS2%的亚组中，三联疗法改善肺功能、预防急性加重同LAMA相仿在ICS/LABA基础上添加LAMA，可进一步改善肺功能、提高生活质量,48,
