1、mCRPC的临床治疗选择和治疗要点,主要内容,mCRPC的治疗目标,mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗,mCRPC的治疗目标,mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗,主要内容,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,随着前列腺癌的治疗时间的延长，由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段,大多数CRPC患者已有肿瘤转移即mCRPC（转移性去势抵抗前列腺癌）,前列腺癌患者确诊CR
2、PC时高达85%有肿瘤转移130%无转移的CRPC，经过进一步检测实为mCRPC有研究显示，超过80%CRPC患者存在骨转移2Inoue T等(n=151)：ADT治疗后确定有激素抵抗的前列腺癌患者中，骨转移83.8%，骨痛44.7%3Berruti A等(n=200)：去势抵抗的前列腺癌患者中，骨痛88.5%，骨相关事件43.0%4,Tombal B. Ann Oncol.2012;23 Suppl 10:x251-8.Kirby M, et al. Int J Clin Pract.2011;65(11):1180-92.Inoue T, et al. Urology 2009; 73:
3、11041109.Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638.,明确mCRPC疾病的治疗目标,延长生存,降低PSA,降低LDH,提高生活质量,缩小骨转移病灶,提高患者治疗依从性,Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,mCRPC的治疗目标,mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗,主要内容,CRPC发生机制,超敏途径：很低水平雄激素即能激活雄激素受体混杂途径：其它类似雄激素的激素可激活雄激素受体逃逸途径：EG
4、F等在缺乏雄激素时能激活雄激素受体旁路途径：通过旁路作用，如通过线粒体干细胞途径：如前列腺癌干细胞（Lurker cell）,Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.,雄激素受体通路的变化时导致出现CRPC的主要原因,药物/手术雄激素去除（去势）和抗雄激素药物是治疗前列腺癌的传统内分泌治疗方法,Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinising hormo
5、ne,以比卡鲁胺为代表的第一代抗雄药物作用机制,与前列腺细胞核的雄激素受体竞争性结合,阻断双氢睾酮的生理作用,从而抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长。,LHRH,进入CRPC阶段-前列腺癌已对一线CAB耐药,即使现有的联合雄激素阻断（CAB=ADT+抗雄药物）也并不能完全阻断雄激素信使作用CAB并不能完全阻断雄激素信使作用1GnRH轴阻滞剂仅阻断一个雄激素来源（睾丸）2。现有抗雄药物对雄激素受体的亲和力不及睾酮和双氢睾酮，所以阻断雄激素信使的作用有限1,3-5。抗雄药物如比卡鲁胺作用一段时间后可能转变为AR激动剂，促进CRPC疾病进展1有患者停用抗雄药物后可观察到P
6、SA下降和临床病情回转，称为“抗雄药物撤药综合征”1。,1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991.2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80.4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590.5. Singh SM, et al. Curr Med Chem. 2000;7:211-247.,mCRPC的治疗选择逐渐丰富,2010年以前,2
7、010年以后,传统二线内分泌治疗,第一代抗雄药物：比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特抗雄撤除及换用抗雄甾体类激素：肾上腺皮质激素（泼尼松，地塞米松），雌激素雌莫司汀第一代雄激素合成抑制剂：酮康唑*,*口服酮康唑由于严重肝毒性，在国内已禁止使用。,抗雄撤退治疗PSA下降一般不超过30%，且OS无获益,Hongo H等回顾性分析了87名CRPC患者抗雄治疗撤除后的反应结果显示，撤抗雄后患者的PSA反应不一，有升有降，而且总体上抗雄撤药并无生存获益抗雄药物撤退短暂的PSA应答，可能反映了此时一代抗雄药物作为雄激素受体激动剂的潜在风险,Hongo H, et al. Clin Genitourin Cance
8、r. 2016 Feb 23.,大剂量比卡鲁胺在CRPC阶段控制PSA作用有限并且毒性更高,大剂量比卡鲁胺治疗的PSA缓解率,Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38.L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.,换用抗雄相当于治疗在“原地踏步”,换用抗雄：比卡鲁胺换为氟他胺或相反，相当于治疗在“原地踏步”,比卡鲁胺是
9、由氟他胺转化而来，增加了三个磺酰基团相比于氟他胺，比卡鲁胺针对AR的亲和力是前两者的2倍，且肝毒性更低1在进展到CRPC之后，病情在发展，但是抗雄药物的更换相当于原地踏步，相当于安慰性疗法更换抗雄药物：约25-40%的患者有效，持续时间约4-6个月2,Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 981912014 CUA guideline, prostate cancer, P80,进入mCRPC阶段，应用没有明确生存获益的传统二线内分泌治疗，是否会损害后续有效治疗的临床获益？,AFFIRM试验为恩杂鲁胺化疗后应用于mCRPC患者的试验COU-AA-301试
10、验为醋酸阿比特龙在化疗后应用于mCRPC患者的试验,传统二线内分泌治疗针对mCRPC不但无明确生存获益并且可能会伤害后续有效治疗的效果,AFFIRM,COU-AA-301,恩杂鲁胺,阿比特龙,AFFIRM试验中，全球人群和日本人群的结果之间，具有较大的不一致性。具体体现为日本人群的OS短于全球人群的数据,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,7.8个月,全球人群和日本人群OS的对比,时间（月）,时间（月）,AFFIRM试验中，日本人群的OS短于全球人群的数据,COU-AA-301试验中的TTPP（至PSA进展时间）,Atsushi Mizokami. A
11、JA(2017) 19, 143148,4.9个月,COU-AA-301试验中，全球人群和日本人群的至PSA进展时间（TTPP）也具有较大的不一致性，日本人群同样是短于全球人群的数据,时间（月）,301试验中，日本人群的TTPP短于全球人群的数据,化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量,化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量,两组试验中的日本人群，在使用化疗前应用了多线传统二线内分泌治疗（对AR通路的过度使用），很可能导致了最后使用新型内分泌治疗效果欠佳,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量,化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量
12、,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,意味着mCRPC阶段过多应用传统二线内分泌治疗，会让患者真正应用具有生存获益的药物时状态更差，后续治疗的临床获益受损,mCRPC的治疗目标,mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗,主要内容,里程碑 2012 - 2013,US: 阿比特龙化疗前,US & EU: 阿比特龙-化疗后,US & EU: 恩杂鲁胺化疗后,EU: 阿比特龙化疗前,EU: 恩杂鲁胺化疗后,Q3-12,Q4-12,Q1-13,Q2-13,Q3-13,Q4-13,US恩杂鲁胺化疗后,EU
13、: 镭-223批准,US: 镭-223批准,CFDA: 2015年5月，阿比特龙化疗前和化疗后获批,Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009; 10(10): 981 -991.,阿比特龙能够实现雄激素合成的全面阻断,手术去势药物去势阿比特龙,一代抗雄药物阿比特龙,阿比特龙,ADT 联合阿比特龙 是新的“联合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻断,26,Attard G, et al. J Clin Oncol.2008;26(28):4563-71.,阿比特龙显著降低mCRPC患者的雄激素水平低于检测阈值,阿比特龙治疗期间的睾酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平
14、变化（治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值）,开放、剂量滴定研究。21名对多重激素治疗抵抗、未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续阿比特龙治疗，分别从250mg/d滴定到2000mg/d。基线PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨转移，38%患者有软组织转移，3名患者骨扫描未见转移。阿比特龙治疗142天。,阿比特龙 1000 mg 每天+泼尼松 5 mg BID(n = 546),主要观察终点：rPFSOS,安慰剂 每天+泼尼松 5 mg BID(n= 542),随机1:1a,次要终点：至开始使用阿片制剂的时间 至开始化疗的时间至ECOG
15、-PS恶化的时间 至PSA进展的时间,多中心、双盲、随机、对照III期 n=1088,全球临床COU-AA-302试验设计醋酸阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患者,进展性mCRPC无既往化疗史； 无症状或仅有轻微症状年龄18岁,患者人群,rPFS，无影像学进展生存期OS，总生存期HR-QoL，健康相关生活质量FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺BPI-SF，简明疼痛量表ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分,根据ECOG PS（0 vs 1）分层,探索性终点：HR-QoL（FACT-P，BPI-SF）,醋酸阿比特龙显著延长患者总生存时间（OS）阿比特龙/泼尼松 vs 泼尼松,Ryan
16、 CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60,与我们的临床实践不同的是，为什么泼尼松组活这么久？,对照组80%接受了后续有效治疗其中44%后续接受了阿比特龙,患者后续接受有效治疗的情况,1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433,醋酸阿比特龙治疗显著延迟影像学进展,阿比特龙 + 泼尼松:16.46个月 （95% CI 13.77, 16.76）,HR: 0.525；P0.0001,泼尼松 + 安慰剂:8.25个月（95%
17、 CI 8.02, 9.43）,未发生进展或死亡的患者（%）,随机化后时间（月）,安慰剂,删失,阿比特龙(AA)安慰剂,自基线的最大降低（%）,醋酸阿比特龙组,泼尼松组,相比对照组，醋酸阿比特龙组PSA反应率加倍,Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825,在泼尼松对照组中，有29%患者的PSA降低 50%在阿比特龙组中，有68%患者的PSA降低 50%,IA3数据. 负的百分数表明PSA降低。正的百分数表明该受试者从未有过PSA降低。,醋酸阿比特龙延长mCRPC患者生存的同时，提高患者生活质量,A,B,C,A：醋酸阿比特龙组显著延迟患者
18、接受化疗时间达10个月B：醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能状态恶化时间*C：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间,*体能评分依据ECOG评分,Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014,阿比特龙的安全性34级不良事件罕见,ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST；天冬氨酸氨基转移酶,阿比特龙化疗后COU-AA-301研究最终分析,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992,34,相比对照组，阿比特龙组显著降低26%死亡风险，OS延长4.6月,中位随访时间：20.2月OS延长4.6月降低26%死亡风险,Fizaz
19、i et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992,新型内分泌治疗恩杂鲁胺,睾丸,肾上腺,通过抑制雄激素受体与配体结合，从而阻断雄激素信号传导通路。,Alejo R, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 33253339,恩杂鲁胺,竞争性抑制雄激素结合至受体,抑制AR在细胞核内转位,胞浆,抑制AR结合至DNA及共激活因子的募集,细胞核,恩杂鲁胺,恩杂鲁胺,18.4 Mons,13.6 Mons,恩杂鲁胺显著延长化疗前和化疗后mCRPC患者总生存,AFFIRM 研究（化疗后）1,PREVAIL
20、研究（化疗前）2,1. Howard I. Scher, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.,2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016.,35.3 Mons,31.3 Mons,Enzalutamide,Placebo,CRPC患者的分类,第一类（Index Patient1）：无症状m0CRPC第二类（Index Patient2）：无症状或微症状mCRPC，未经化疗第三类（Index Patient3）：症状性mCRPC，PS好，未经化疗第四类（Index Patient4）：症状性mCRPC，PS差，未经化疗第五类（In
21、dex Patient5）：症状性mCRPC，PS好，已经化疗第六类（Index Patient6）：症状性mCRPC，PS差，已经化疗,J Urol. 2016 May;195(5):1444-52.,新型内分泌治疗-所有类型mCRPC患者的一线治疗选择,摘自：2015年AUA去势抵抗前列腺癌诊治指南,mCRPC治疗方案制定的基本原则-AUA指南,CRPC的初始评估，确保对转移灶的全面检出,血清睾酮的测定：如未达到去势水平，或用药不当，或应双侧睾丸切除术临床症状：有无下尿路症状、骨骼疼痛 其他病史了解初始血清PSA值ADT治疗后血清PSA最低值了解根治术患者的术后病理，分期，切缘及Gleas
22、on评分了解有无放疗史了解有无化疗史PSMA-PET/CT：有无骨转移，淋巴结转移及局部复发及内脏转移或：腹盆腔增强CT或MRI+骨扫描,Campbell-Walsh Urology：11th Edition,Take home massage,CRPC的发病机制中，AR通路的变化是最主要的机制，决定了一线CAB耐药之后，需要更强的靶向AR通路治疗药物传统二线内分泌治疗药物，无明确生存获益，对CRPC阶段的病情控制有限延迟有效治疗或使用无明确生存获益的治疗，可能会导致患者的后续有效治疗和总生存获益受损在进入到mCRPC阶段之后，绝大多数患者主要以PSA进展为主，显示肿瘤仍然处于雄激素通路依赖的的状态，适用于新型内分泌治疗以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗：几乎是所有mCRPC的一线治疗耐受性良好，对mCRPC阶段异常的AR通路具有明确抑制作用对mCRPC越早启动治疗，疗效越佳,
