1、2017-12-20,1,GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略,日期：2017年12月20日,2018,最新解读,2017-12-282017-12-20,2,2017-12-20,1998年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制定慢阻肺的管理推荐。第1版于2001年发布，2006年和2011年分别根据已发表的研究进行了全面修订。20152016年，GOLD科学委员会发现，关于慢阻肺的病理生理、诊断、评估及治疗方法有较多的新内
2、容出现，因此需要进行全面修订。GOLD 2018检索了2016年1月至2017年7月发表的文章，新增42篇，其中有5篇来自中国学者的研究，于2017年11月15日世界慢阻肺日发布。 原文142页，英文版，对于临床学习也有一定压力，据此，本文对其进行翻译解析，重要更新内容进行简介和解读，供同行快速领会。,关于2018年更新的全球策略,前 言,3,慢阻肺预防和维持治疗证据,03,慢阻肺急性加重期管理,04,小结,05,目录,CONTENTS,2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、 治疗及预防全球策略解读,定义与概述,01,慢阻肺诊断与评估,02,2017-12-282017-12-20,4,20
3、17-12-20,01,定义与概述,1.吸烟与生命早期不良接触史的协同作用对肺功能的影响,认识慢阻肺的危险因素有助于采取一级预防措施干预其发生。生命早期不良接触史和成年吸烟是影响慢阻肺发生的危险因素。GOLD 2018引用了英国医学研究委员会国家卫生与发展调查队列研究，观察成年吸烟是否与生命早期不良接触史(婴儿期呼吸道感染、父亲从事体力劳动、生命早期家庭居住环境拥挤、大气污染)协同影响肺功能下降。,5,1.吸烟与生命早期不良接触史的协同作用对肺功能的影响,该队列研究自1946年3月同一周出生的人群开始入组，共5362例，经过近70年的随访，约2172例纳入分析。研究发现，与不吸烟者比较，吸烟者
4、与婴儿期呼吸道感染协同交互作用，使患者在43岁时的第一秒用力呼气容积(FEV1)下降108.2 ml，吸烟与生命早期家庭居住环境拥挤协同作用，使FEV1下降89.2 ml;同时，吸烟会加速FEV1的下降。这项研究进一步解释了为何吸烟者肺功能下降存在异质性，也有助于识别易发生慢阻肺的危险人群。,6,2.大气颗粒物污染与慢阻肺,越来越多的中国研究被GOLD作为循证医学证据收录。GOLD 2018增加了2项来自中国学者关于大气颗粒物污与慢阻肺患病率、住院率及病死率的研究。 1.来自中国广州呼吸疾病研究所冉丕鑫教授团队的一项横截面研究发表于Thorax 。在广东四城市，采用多阶段整群抽样方法，研究大气
5、颗粒物水平与慢阻肺患病率的相关性。PM2.5每增加10 g/mm3，FEV1下降26 ml，用力肺活量(FVC)下降28 ml，FEV1/FVC下降0.09%。PM10每增加10 g/mm3，FEV1下降14 ml，FVC下降16 ml，FEV1/FVC下降0.024%。需要进一步研究大气颗粒物不同成分的易感性、个体暴露差异以及引起慢阻肺发生的病理机制。,7,2.大气颗粒物污染与慢阻肺,上海肺科医院徐金富教授团队一项研究发表于Chest 。该研究纳入12项关于短期暴露PM2.5与慢阻肺急性加重住院率的研究，6项关于短期暴露PM2.5与慢阻肺病死率的研究。 Meta分析结果表明，PM2.5每增加
6、10 g/m3，慢阻肺住院率增加3.1%(95%CI：1.6%4.6%)，病死率增加2.5%(95%CI：1.5%3.5%)。需要进一步研究二者因果关系以及PM2.5促进慢阻肺急性加重的发病机制。,8,3、慢阻肺发病机制与病理生理,气道炎症在慢阻肺发病机制中发挥重要作用，小气道黏膜表面免疫屏障对于维持内环境稳定发挥重要作用。 肺气肿可以促进血管结构紊乱，但血管内皮功能紊乱及病理改变是否可以发生于肺气肿之前，CT肺灌注成像检查有助于明确这一问题。即使是轻度慢阻肺或易患肺气肿的吸烟者，其肺部微血管血流也会出现显著异常，并随疾病进展而恶化。这项检查将有助于区分哪些患者容易发生肺气肿。,9,2017-
7、12-282017-12-20,10,2017-12-20,02,慢阻肺诊断与评估,1.肺功能随访在慢阻肺诊断中的价值,肺功能是诊断慢阻肺的金标准，但不能仅依赖一次肺功能检查，需要动态随访。 慢阻肺诊断存在不稳定性和逆转性， 不稳定性包括2种情况： a.患者初始诊断为慢阻肺，随访肺功能正常，然后又出现肺功能下降。 b.患者初始正常，随访肺功能下降达到慢阻肺诊断标准，然后肺功能又正常。 逆转性：患者初始诊断为慢阻肺，随访结束后恢复正常。,11,阻肺诊断与评估,1.肺功能随访在慢阻肺诊断中的价值,出现诊断波动的风险是患者吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC接近诊断阈值，而诊断逆转的风险是患者在研究期
8、间戒烟。因此，GOLD 2018指出：评估是否存在气流受限时，单次使用支气管扩张剂后FEV1/FVC为0.60.8时，应在另一场所重复肺功能检查以确诊。因为在某些情况下，间隔一段时间后，由于个体差异，FEV1/FVC可能会发生改变。若初始使用支气管扩张剂后，FEV1/FVC,12,阻肺诊断与评估,2、慢阻肺急性加重频率的波动性及影响因素,既往大规模队列研究发现频发急性加重的发生率为14%34%。对于急性加重风险的判断可以依据肺功能气流受限严重程度分级、既往1年急性加重频率以及外周血嗜酸细胞计数等。ECLIPSE研究证明，频发急性加重随时间变化保持稳定，在未来的随访期仍然频发急性加重。发表于La
9、ncet Respir Med的SPIROMICS研究表明在3年随访中至少发生1次急性加重占49%，未发生急性加重占51%，每年至少发生1次急性加重占7%，每年发生2次及以上急性加重占2%。 约41%的患者急性加重的发生存在不持续性(某些年发生急性加重，某些年未发生)发生持续急性加重(3年中每年发生急性加重事件1次)的危险因素包括：基线症状多、既往急性加重史、CT检查显示小气道功能异常、白介素-15水平低、白介素-8水平高。该研究发现慢阻肺急性加重频率存在波动性和不稳定性。因此，目前关于急性加重风险的判断方法对于识别高风险人群并给予个体化治疗策略也许并不是最好的选择。,13,阻肺诊断与评估,G
10、OLD 2018 修订的慢阻肺综合评估工具,14,阻肺诊断与评估,15,阻肺诊断与评估,改良版英国医学研究会呼吸问卷 mMRC,2017-12-282017-12-20,16,2017-12-20,03,慢阻肺预防和维持治疗证据,1、慢阻肺稳定期药物治疗,GOLD 2018增加了药物临床研究证据，包括双支气管扩张剂吸入激素联合双支气管扩张剂磷酸二酯酶抑制剂-罗氟司特大环内酯类抗生素,17,慢阻肺预防和维持治疗证据,双支气管扩张剂长效2受体激动剂/长效M受体阻断剂双支气管扩张剂目前已有的药物包括福莫特罗/阿地溴铵、福莫特罗/格隆溴铵、茚达特罗/格隆溴铵、维兰特罗/乌地溴铵、奥达特罗/噻托溴铵。一
11、项期临床药物试验发现，格隆溴铵/福莫特罗联合使用24周，与单支气管扩张剂或安慰剂相比，可明显改善中-极重度慢阻肺患者的肺功能。事后研究分析，对于CAT评分较高的患者，格隆溴铵/福莫特罗联合使用可极大改善患者的生活质量，同时减少急救药使用，降低急性加重风险。,18,慢阻肺预防和维持治疗证据,吸入激素联合双支气管扩张剂吸入激素联合双支气管扩张剂三联治疗GOLD在慢阻肺稳定期管理中指出，对于症状多、高风险的慢阻肺患者，当使用双支气管扩张剂或吸入糖皮质激素(ICS)/长效2受体激动剂(LABA)仍然不能改善临床症状和其他结局指标时，推荐应用吸入激素联合双支气管扩张剂三联治疗。,19,慢阻肺预防和维持治
12、疗证据,20,吸入激素联合双支气管扩张剂GOLD 2018增加了2项三联治疗在一个装置中的比较研究。结果发现 固定剂量的三联疗法在减少中-重度急性加重和改善肺功能方面均优于噻托溴铵。 对于症状多、高风险的慢阻肺患者，吸入三联药物较ICS/LABA有更多获益。,慢阻肺预防和维持治疗证据,磷酸二酯酶抑制剂茶碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。小剂量茶碱并没有增加吸入激素的抗炎活性，也没有降低急性加重频率。目前，茶碱在中国慢阻肺患者中的应用较为普遍，但循证医学证据有限，且结论不一致，需要进一步研究。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4抑制剂。对于存在慢性支气管炎、重度至极重度慢阻肺、既往有急性加重史的患者
13、，罗氟司特降低了需糖皮质激素治疗的中重度慢阻肺急性加重的发生率。GOLD 2018对REACT研究进行事后分析发现，罗氟司特的获益在有急性加重住院史的慢阻肺患者中更为明显。,21,慢阻肺预防和维持治疗证据,大环内酯类抗生素 与常规治疗相比，阿奇霉素(每次250 mg，每天1次，或每次500 mg，每天1次，每周服用3天)或红霉素(每次250 mg，每天2次)治疗1年，可降低易发生急性加重患者的急性发作风险。阿奇霉素与细菌耐药性增加和听力受损增加相关。事后分析表明主动吸烟者获益较小。没有数据显示阿奇霉素长期治疗1年以上用于预防慢阻肺急性加重的有效性或安全性。,22,慢阻肺预防和维持治疗证据,2、
14、慢阻肺稳定期非药物治疗,包括：(1)戒烟干预(2)肺康复(3)氧疗 (4)无创正压通气,23,慢阻肺预防和维持治疗证据,(1)戒烟干预戒烟作为慢阻肺的一级预防和二级预防，除个体主动戒烟外，GOLD 2018引用了发表于Cochrane Database Syst Rev的研究，指出立法戒烟可有效增加戒烟率和减少二手烟暴露。,24,慢阻肺预防和维持治疗证据,25,(1)戒烟干预电子烟作为烟草替代物，近年来在吸烟或不吸烟的年轻人中得到广泛应用。大家普遍认为电子烟无害，在一些医疗机构中甚至将其作为戒烟辅助措施。GOLD 2018引用了发表于Am J Respir Crit Care Med的文章。该
15、文首次研究指出电子烟对人体气道存在不利影响。研究数据显示，电子烟可以改变吸烟者的肺固有免疫反应，增加中性粒细胞炎性反应和黏蛋白的分泌，吸电子烟者出现了与吸烟者气道类似的病理改变。,慢阻肺预防和维持治疗证据,(2)肺康复慢阻肺肺康复在国内逐渐受到重视。不同国家出版了相应的肺康复指南。GOLD 2018指出：肺康复可在很多场所进行。对慢阻肺患者而言，家庭康复可以替代门诊康复。家庭康复可能是许多远离有康复设施场所患者的一种解决方案。目前，国内需要建立慢阻肺全程肺康复干预策略研究，开展从轻度至极重度，从稳定期至急性加重期，从医院至居家康复的模式、方法及技术研究。,26,慢阻肺预防和维持治疗证据,(3)
16、氧疗长期氧疗的适应证已非常明确： 静息时氧分压(PaO2)55 mmHg。 静息时二氧化碳分压(PaCO2)为5560 mmHg，伴缺氧导致的下列问题：肺动脉高压/肺源性心脏病;充血性心力衰竭/心律失常;红细胞增多(血细胞比容55%)。氧疗对于静息状态下中度缺氧(氧饱和度为89%93%)或运动诱发的中度缺氧(6分钟步行试验中氧饱和度为80%并持续5分钟及以上，或氧饱和度90%持续10分钟及以上)的患者是否获益。,27,慢阻肺预防和维持治疗证据,28,(3)氧疗GOLD 2018引用了一项发表于Cochrane Database Syst Rev的研究。该研究指出即使是不具有家庭氧疗指征的患者，
17、在运动期间给予氧疗，也可以改善有轻度低氧血症或非低氧血症患者的呼吸困难。但也有研究显示，氧疗不会改善日常生活中出现的呼吸困难，对健康相关的生活质量也没有任何获益。任何一项临床研究都有严格的入选标准和排除标准，在临床实践中需要根据患者情况，选择个体化的治疗策略。,慢阻肺预防和维持治疗证据,(4)无创正压通气 GOLD 2017在第六章中增加了慢阻肺合并睡眠呼吸暂停综合征OSA 。 GOLD 2018指出对于合并阻塞性睡眠呼吸暂停的慢阻肺患者，进行连续气道正压通气(CPAP)有明显获益，可以改善患者的生存质量，降低住院风险。,29,慢阻肺预防和维持治疗证据,30,(4)无创正压通气 在临床实践中，
18、对于以OSA为主(中重度)、轻度慢阻肺患者，主要治疗睡眠呼吸暂停，以无创通气治疗为主; 以慢阻肺为主(中重度)、轻度OSA患者，以治疗慢阻肺为主，达到减少慢阻肺急性加重、提高生活质量、延缓慢阻肺进展的目的。对于同时存在中重度慢阻肺和OSA的患者，需要强化对两种疾病的联合治疗，保证患者的通气量和对氧的需求，预防、减少及治疗合并症。,慢阻肺预防和维持治疗证据,(4)无创正压通气 GOLD 2018引用了发表于JAMA的一项研究。该研究是一项针对因慢阻肺急性发作在出院24周后持续高碳酸血症的慢阻肺患者进行的多中心(13个中心)前瞻性随机对照研究。结果显示，家庭无创通气联合氧疗显著延长12个月内患者自
19、基线处至再次入院或死亡的时间。2项回顾性研究和3项随机对照试验中的2项研究显示，出院后使用NPPV可降低再次入院率和病死率。,31,慢阻肺预防和维持治疗证据,2017-12-282017-12-20,32,2017-12-20,04,慢阻肺急性加重期管理,慢阻肺急性加重期管理,1、呼吸困难与慢阻肺急性加重频率 2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的发生率和发生部3、健康教育4、降钙素原指导的抗生素应用 5、慢阻肺急性加重患者的氧疗方法经鼻高流量氧疗,33,慢阻肺急性加重期管理,1、呼吸困难与慢阻肺急性加重频率 目前对于慢阻肺急性加重的定义主要依据患者感知的呼吸道症状加重。慢阻肺患者急性加重个体易
20、感性增加的具体原因尚不清楚。既往的急性加重频率是患者未来急性加重频率的最重要预测因素。GOLD 2018引用了一项发表于Thorax的研究，该研究发现频发急性加重的慢阻肺患者呼吸困难感知高于非频发急性加重患者，同时口腔阻断压(P0.1)增加，二氧化碳通气反应增加，重复呼吸Borg评分峰值和变化值增加。这说明呼吸困难的感知可能会促进急性加重症状，而非仅仅生理或致病因素发挥作用。,34,慢阻肺急性加重期管理,2、不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的发生率和发生部位 30%的慢阻肺急性加重找不到明确病因。 炎症与血栓之间存在相互关联。 发表于Chest的一项Meta分析收集了在慢阻肺急性加重期间行CT肺
21、动脉造影明确诊断肺栓塞的前瞻性和横断面研究，发现不明原因慢阻肺急性加重中肺栓塞的发生率为16.1%，68%的栓子位于主肺动脉、叶动脉或叶间动脉，住院天数和病死率均增加，这些患者最常出现的症状是胸膜炎样胸痛和心力衰竭，而较少出现呼吸道感染征象。临床上应对此类患者提高警惕，进一步检查明确诊断，并给予抗凝治疗。,35,慢阻肺急性加重期管理,3、健康教育 慢阻肺急性加重对患者的预后造成不良影响，并带来巨大的经济负担。因此，需要对患者进行健康教育，教会患者早期识别急性加重并给予早期干预。最近，发表于Cochrane Database Syst Rev的一项研究发现，实施一次短期教育干预的慢阻肺急性加重行
22、动计划，并给予持续支持，可以减少住院医疗资源的使用。研究者还发现，短期教育干预有助于早期识别和干预需要用激素和抗生素治疗的慢阻肺急性加重。,36,慢阻肺急性加重期管理,4、降钙素原指导的抗生素应用 慢阻肺急性加重患者如果存在呼吸困难加重、痰量增多、脓性痰这3种基本症状，或含脓性痰增多在内的2种基本症状，或需要有创或无创机械通气治疗，就应接受抗生素治疗。但在临床实践中存在抗生素滥用现象，因此需要研究能反映慢阻肺急性加重气道细菌感染的生物标志物。降钙素原(PCT)是细菌感染比较特殊的标志物，可能有助于决定是否使用抗生素。 中日友好医院曹彬教授团队研究发现，457例慢阻肺急性加重患者中194例PCT
23、 0.1 ng/ml， 将这些患者随机分为抗生素治疗和对照组，并未发现抗生素能够改变治疗终点，年龄 75 岁是需要用抗生素的危险因素。 Meta分析表明，基于 PCT 策略可以减少抗生素处方，降低总体暴露水平，但不影响临床结局（治疗失败率、住院天数、病死率）。 由于研究方法的局限性和样本量不足，证据等级低 - 中，需要设计研究进一步验证。,37,慢阻肺急性加重期管理,5、慢阻肺急性加重患者的氧疗方法经鼻高流量氧疗 氧疗是慢阻肺急性加重住院治疗的关键部分，调节氧流量以改善患者低氧血症，保证氧饱和度为88%92%。氧疗开始后要频繁监测动脉血气分析，以保证合适的氧合，且无二氧化碳潴留和(或)恶化的酸
24、中毒。与鼻导管相比，Venturi面罩(高流量装置)提供的氧流量更精准和可控。GOLD 2018提出了经鼻高流量氧疗(HFNC)在慢阻肺急性加重氧疗中的应用。对于急性低氧性呼吸衰竭患者，HFNC可能是标准氧疗或NPPV的替代方案。,38,慢阻肺急性加重期管理,5、慢阻肺急性加重患者的氧疗方法经鼻高流量氧疗 研究显示，HFNC可降低低氧血症和急性呼吸衰竭患者的插管需求或死亡率。迄今为止，在慢阻肺患者氧疗研究中入选患者的基础疾病都非常严重。对30例慢阻肺稳定期患者进行的随机交叉研究设计，分为长期氧疗(LTOT)(24 L/min)和HFNC(30 L/min)治疗20分钟，发现短期HFNC能够改善
25、通气，减少高碳酸血症。中国福建医科大学研究团队发表于Respir Med的对急性低氧血症呼吸衰竭患者的随机对照系统回顾研究表明，与常规氧疗或无创机械通气相比，HFNC有降低插管率的趋势，但并未达到统计学显著性，对死亡率没有影响。但是，此研究并未纳入由慢阻肺急性加重导致的急性呼吸衰竭患者，需要设计良好的随机多中心试验来探讨HFNC对慢阻肺患者急性低氧性呼吸衰竭的影响。,39,慢阻肺急性加重期管理,2017-12-282017-12-20,40,2017-12-20,05,小结,小结,GOLD 2018仍然强调慢阻肺的综合评估和个体化治疗。新评估方法带来的对患者治疗策略的改变和对预后的影响仍然缺乏
26、前瞻性研究支持。近期有几篇文献进行了报道，其中包括来自中国的研究。GOLD 2018对于临床关注的问题仍然没有给予明确的阐述，例如对于急性加重风险的判断以及基于慢阻肺患者临床表型的个体化治疗。,41,小结,小结,2017年西班牙指南关于慢阻肺评估和药物治疗也进行了更新，简化了风险分层标准，将患者分为低风险和高风险。 风险评估中考虑的因素包括：使用支气管扩张剂后FEV1%预计值评估气流受限程度;用mMRC评价呼吸困难程度和急性加重史。FEV1%预计值为50%认为是区分重度、极重度、轻中度气流受限的界值;经治疗mMRC评分2分或未经治疗mMRC评分2分认为呼吸困难程度高;中度急性加重至少需要全身激
27、素和(或)抗生素门诊治疗次数2次或因急性加重而住院治疗，认为将来急性加重风险更高。仅在高危患者中确定临床表型，将慢阻肺表型分为四种：非急性加重表型;哮喘-慢阻肺重叠;急性加重肺气肿型;急性加重慢性支气管炎型。对初始治疗策略和随访期治疗进行了更新，更加适用于临床实践。,42,小结,小结,临床表型的提出是慢阻肺个体化治疗的一大进步，但无论是GOLD、西班牙指南还是中国指南，已知的临床表型都具有局限性，不能囊括所有慢阻肺患者，也不能显示慢阻肺合并症，对未来急性加重的判断也不精确。随着国内外慢阻肺研究的不断深入，今后将会有更多包括中国研究在内的循证医学证据被写入GOLD。,2017-12-282017-12-20,43,2017-12-20,小结,2017-12-282017-12-20,44,2017-12-20,谢谢观看,
